白藜芦醇抗纤维化作用的研究进展

刘洁薇，聂磊，赵塔娜，邵作乔，邹艳红

(1佳木斯大学附属第一医院，黑龙江佳木斯154002；2佳木斯大学)

白藜芦醇分子式为3,5,4′-三羟基二苯乙烯，是一种存在不同植物物种(葡萄、浆果和花生等)中的多酚类化合物，又称为芪三酚。白藜芦醇具有多种药理作用，包括抗癌、保护心脏、保护神经、抗炎、抗糖尿病、抗肥胖、抗氧化作用和抗纤维化作用等。近年来，白藜芦醇的抗纤维化作用逐渐受到重视，但其作用机制目前研究相对较少。本研究从肺脏、肝脏、肾脏、心肌等方面对白藜芦醇的抗纤维化作用作一综述。

1 抗肺纤维化作用

特发性肺纤维化是一种未知病因的慢性进行性纤维化间质性肺病，其病理学特征是成纤维细胞病灶的形成，其发病机制与炎症、氧化应激以及上皮-间质转化(EMT)有关。近年来研究显示，白藜芦醇具有预防博莱霉素诱导大鼠肺纤维化的作用，且中、高剂量白藜芦醇的干预效果与激素的干预效果相似[1]。但是白藜芦醇能否取代激素治疗肺纤维化及其具体机制仍需大量研究证实。氧化应激被认为是由于氧化剂产生和抗氧化剂防御之间的不平衡导致的，可引起细胞功能障碍和组织损伤，而肺泡上皮细胞损伤是肺纤维化的起始因素。研究证实，肺泡上皮细胞发生氧化应激可能是脂多糖诱导EMT和肺纤维化发展的触发因素。NF-κB信号通路在慢性阻塞性肺病等炎症性疾病的发生过程中具有重要作用，NF-κB调节许多炎症介质的产生。王在岩等[2]研究发现，NF-κB高表达在肺纤维化的发病过程中具有重要作用，白藜芦醇可抑制NF-κB高表达，可能是其防治肺纤维化的机制之一。研究表明，氧化应激和NO均参与了高氧诱导肺损伤的发病过程。白藜芦醇可通过其抗炎和抗氧化作用预防并减轻高氧诱导的肺损伤[3]；NLRP3/IL-1β分泌轴可通过扩大促炎反应级联反应促进肺纤维化发生，而白藜芦醇可通过抑制NLRP3炎性因子的分泌而减轻脂多糖诱导的肺损伤，此可能是其抗肺纤维化的机制之一[4]。

转化生长因子-β1(TGF-β1)被认为是主要的致肺纤维化相关因子，能促进肺成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化，其主要通过TGF-β1/Smad3信号通路、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)的Smad非依赖性信号通路导致肺纤维化的发生。研究显示，白藜芦醇可抑制氧化应激和TGF-β1/Smad信号通路，从而改善脂多糖诱导的EMT和肺纤维化[5]；白藜芦醇可抑制TGF-β1诱导的EMT并抑制肺癌细胞的侵袭和转移[6]；研究[7]显示，白藜芦醇可通过TGF-β1/Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶信号通路降解肺组织Ⅰ、Ⅲ型胶原，从而发挥抗肺纤维化的作用。

沉默信息调节因子T1(SIRT1)是一种表达于肝脏、肾脏和皮肤的具有抗炎和抗纤维化活性的脱乙酰酶。SIRT1激活或外源性过度表达可抑制体外胶原产生，还可通过失活TGF-β1/Smad3和mTOR信号传导而抑制肺纤维化。白藜芦醇是天然植物多酚和AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)、SIRT1和抗氧化酶超氧化物歧化酶的激活剂。研究证实，白藜芦醇可改善博来霉素诱导的肺纤维化病变、小鼠体质量减轻和预后，这种改善作用可能与SIRT1在小鼠肺组织中的激活有关[8]。白藜芦醇在大鼠慢性阻塞性肺疾病模型中具有治疗作用，其机制可能与抑制氧化应激和炎症反应有关[9]。

2 抗肝纤维化作用

研究表明，白藜芦醇可降低门静脉压力，抑制肝星状细胞活化和肝纤维化，并改善肝硬化大鼠的肝内皮功能障碍[10]。口服白藜芦醇可抑制非酒精性脂肪性肝病的进展[11]；减少氧化应激可以抑制肝纤维化的有关机制[12,13]。肝星状细胞来源于肌成纤维细胞和门静脉成纤维细胞的活化，最终导致细胞外基质蛋白和胶原沉积，这是肝纤维化的主要病理生理改变。肝星状细胞活化的重要原因之一是氧化应激反应，活性氧(ROS)、脂质过氧化物的产生可导致各种炎症-纤维化介质(如TGF-β1)过度表达，引起线粒体损伤、肝细胞损伤及慢性炎症，最终导致肝纤维化的形成。研究表明，白藜芦醇可抑制日本血吸虫卵诱导的肝纤维化小鼠肝组织血管内皮生长因子表达，并减轻氧化应激反应，从而发挥抗肝纤维化作用[14]；可减轻氧化应激并下调α-平滑肌肌动蛋白表达，从而抑制肝星状细胞活化及减轻肝纤维化[15]；还可减小高脂饮食喂养小鼠肝脏组织中的纤维化面积，其机制可能与抑制人α平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原α1表达有关[16]。

TGF-β1在肝细胞和肝星状细胞EMT过程中发挥重要作用，可促进肝纤维化的发生。在活化的肝星状细胞中脂素-1(Lipin-1)表达下调，TGF-β1通过泛素-蛋白酶体系统降低Lipin-1表达。研究发现，白藜芦醇可显著抑制TGF-β1诱导的肝纤维化基因表达和Smad3磷酸化，Smad3是TGF-β1信号转导的必需转录因子；还可促进Lipin-1表达，其抑制TGF-β1/Smad信号传导的能力依赖于Lipin-1的诱导[17]。

3 抗肾纤维化作用

肾小管间质纤维化是以细胞外基质沉积与炎性细胞浸润，肾小管上皮细胞损伤和成纤维细胞积聚为特征，是各种慢性进展性肾病终末期的常见病理特征。研究表明，白藜芦醇可有效抑制阻塞性肾间质纤维化，可能是治疗糖尿病肾病和肾小管间质纤维化的潜在药物[18]。据报道，过表达的ROS可通过触发多种信号通路诱导肾脏组织发生纤维化，并引起肾小球系膜细胞肥大、肾小管上皮细胞迁移和转变以及常驻成纤维细胞增殖和活化等，白藜芦醇可显著减轻上述肾脏病理变化和肾纤维化损伤，可能与其减少巨噬细胞积聚和下调IL-6、细胞间黏附分子1和单核细胞趋化蛋白1表达有关[19]。白藜芦醇可通过抑制肾小管上皮细胞中的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶/ROS信号，抑制高糖诱导的EMT，并可通过调节AMPK/NADPH氧化酶/活性氧信号通路而减轻db/db小鼠的肾纤维化[20]。各种肾损伤因素均可诱导氧化应激反应和内质网应激(ERS)反应，肾成纤维细胞中ERS应激反应相关蛋白表达(eIF2a、ATF4等)明显上调，白藜芦醇可通过阻断上述蛋白表达来减轻ERS反应，并抑制肾小管上皮细胞凋亡，延缓肾纤维化进展[21]。

激活的hedgehog(HH)信号已被证明参与肾纤维化进程，肾脏组织中HH信号的过度激活不仅可以促进组织再生，还可诱导TGF-β1表达。研究表明，白藜芦醇可抑制HH信号通路激活，减少TGF-β1表达并减弱EMT进程，抑制肾纤维化发展[22]；白藜芦醇可抑制Smad3乙酰化、胶原合成及调节血管生成，从而减少尿白蛋白排泄、减小肾小球基底膜厚度，最终改善大部分肾切除大鼠的蛋白尿和肾纤维化[23]。白藜芦醇可降低组织TNF-α、TGF-β1表达，从而抑制肾纤维化进展[24]。

4 抗心肌纤维化作用

心脏成纤维细胞是心脏重塑的关键调节细胞，占心肌细胞的20%。心肌纤维化的主要特征是心脏成纤维细胞的过度增殖和细胞外基质的过度沉积，如胶原蛋白Ⅰ和胶原蛋白Ⅲ。白藜芦醇具有强大的抗氧化作用和心脏保护作用，对心肌缺血再灌注损伤、心肌炎症、心肌细胞肥大等疾病均具有治疗作用。动物实验表明，白藜芦醇可以通过抑制氧化应激反应来预防心脏纤维化[25]。研究[26,27]表明，白藜芦醇可参与干扰成纤维细胞活化过程和多柔比星诱导的心肌重塑过程，并通过改善左心室功能而发挥对心肌肥厚、心肌纤维化和心力衰竭的治疗作用。

TGF-β1在许多不同器官中均可诱导细胞外基质蛋白质产生，促进细胞外基质合成，并导致心脏纤维化的发生；抑制TGF-β1信号通路可抑制心肌重塑过程，并改善心脏舒张功能。白藜芦醇不仅可以通过降低促纤维化细胞因子TGF-β1表达和抑制TGF-β1/Smad-3信号通路传导来实现抗心肌纤维化作用，还可通过激活PI3K/Akt/FoxO3a信号通路而减少心肌细胞凋亡，从而发挥心脏保护作用[28]。血管紧张索Ⅱ(Ang Ⅱ)是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的主要效应因子，不仅参与心脏肥大的形成，还可通过对心脏成纤维细胞增殖和活化的影响而参与心脏重塑。研究表明，白藜芦醇预处理的小鼠血清Ang Ⅱ水平降低，其可能通过阻断RAAS而发挥心血管保护作用[29,30]。

综上所述，白藜芦醇主要通过抗炎和抗氧化作用发挥抗肺纤维化作用，通过减轻氧化应激反应发挥抗肝纤维化和心肌纤维化作用，通过减少巨噬细胞积聚和下调IL-6、细胞间黏附分子1、单核细胞趋化蛋白1表达发挥抗肾纤维化作用。白藜芦醇是从植物中提取的多酚类化合物，具有不良反应小等优点，有望用于脏器纤维化的治疗。