成纤维细胞生长因子的代谢作用研究进展

窦易铭，白洁，李光明

(1天津市东丽区东丽医院，天津 300300；2天津医科大学)

成纤维细胞生长子(FGF)是20多个成员组成的一类细胞因子家族，由中胚层和神经外胚层细胞发育而来，具有促进细胞增殖、机体发育、血管增生、创伤修复、代谢调节等多种生物学活性功能，因能够刺激成纤维细胞增殖而得名[1～4]。FGF15尚未在人体证明其存在，而FGF19在小鼠体内尚未被发现。有明确证据表明，小鼠标记的FGF15和人源FGF19是直系同源蛋白质[5]。虽然一些FGFs(FGF11-14)是细胞内信号传导分子，但大部分是以自分泌或旁分泌的方式，以硫酸乙酰肝素多糖蛋白作为辅因子，与细胞表面的FGF受体结合发挥作用，传递信息[6]。相比之下，所谓的“内分泌的FGFs”，由于缺乏硫酸乙酰肝素多糖蛋白，得以进入体内血液循环，与激素发挥作用的方式类似[7]，FGF15/19、FGF21、FGF23、FGF1等因在代谢调节方面的作用，正受到越来越多的关注。本文就FGF的的生理、药理学作用研究进展情况做一综述。

1 FGF15/19的代谢作用

1.1 生理作用 文献[5]报道，FGF15/19主要在小肠和结肠中特异性表达。法呢醇X受体(FXR)基因作为一个直接目标基因，被从肠腔重新吸收的胆汁酸(BA)激活发挥作用。FXR诱导FGF15/19进入门静脉循环系统，通过肝细胞表面的FGF受体4(FGFR4)，与跨膜蛋白βKlotho形成复合体发挥作用[8]。

研究[9]表明，FGF19在调节餐后血糖动态平衡中发挥着重要作用。第一，血清中FGF19峰值出现在喂食2 h后，与胆汁酸的分泌抑制出现时间相重合。第二，个体注射胆汁酸结合树脂和消胆胺后，由于小肠内活化的FXR减少，导致血浆内FGF19水平降低。第三，FGF19类似物可以抑制健康个体中的BA合成。最后要说明的是，胆汁性腹泻就是由于FGF19水平过低，胆汁生成过量导致的[10]。

实验研究发现，FGF15/19调节小鼠体内胆汁酸动态平衡的机制。测定人体内FGF15的生理水平在最初的研究中有一定困难。但最近研究证明，可以通过对血浆定向质谱测定进行FGF15的定量测定[11]。与人源FGF19相类似的是，血浆FGF15水平变化具有昼夜节律性，其峰值与胆汁酸合成抑制出现的时间相同。与预测相同的是，FGF15敲除(FGF15-KO)小鼠主要通过缺乏其受体的小鼠(FGFR4-KO小鼠和bKlotho-KO小鼠)进行表型复制。这类小鼠均过度表达BA合成过程中的限制酶胆固醇7α-羟化酶(Cyp7al)。这一发现证明，FGF15具有抑制肝脏中的Cyp7a1表达的作用。在分子水平下，FGF15/19可以逆转录Cyp7al启动子上的转录激活组蛋白[12]，这一过程可以通过被细胞核受体肝细胞核因子4α(HNF4α)和LRH-1诱导。这种效应发生在CYP7a1的染色质表面，但其核膜表面的小异二聚体伴侣(SHP)受体同时需要被抑制[9]。FGF15-KO小鼠也表现为小胆囊。除了调节BA合成外，FGF15也可以调节胆囊中胆汁流量，调节胆囊平滑肌使得胆囊内中重新充满胆汁[13]。

除去FGF15/19对于胆汁动态平衡的调节，其在肝脏中也具有更广泛的代谢调节作用。与胰岛素相似，FGF15/19促进蛋白和糖原合成，同时抑制糖异生。但是，与胰岛素降糖作用机制有两点主要的不同的，且FGF15/19主要在肝脏代谢[14]。首先，在血浆中的FGF15/19的餐后峰值出现在胰岛素峰值之后，且波峰持续时间较长。第二，FGF15/19激活细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)在细胞内的瀑布状信号传递，而胰岛素是激活磷脂酰肌醇-3激酶-丝氨酸/苏氨酸激酶(P13 K/AKT)信号途径[15]。同样，FGF19代表着一种新的糖尿病治疗理论，其可以绕开经典的胰岛素治疗理论，在胰岛素抵抗的个体中可以用于恢复其血糖，同时减少低血糖的出现。最初，这一理论用于研究FGF19的促有丝分裂作用[14]，但目前仅保留调节肝脏代谢能力的非肿瘤性分化的FGF19类似物正受到更多的关注[10]。

1.2 药理学作用 在药理学方面，FGF19可调节能量代谢和胰岛素的敏感性。外源性FGF19注射或肝细胞超表达转基因FGF19，可以减少小鼠饮食诱导性肥胖及其并发症的出现。一部分原因是FGF19向大脑传递信息，增加能量消耗。研究[16,17]发现，在脑室内注射FGF19可以增加大鼠和小鼠的能量消耗；同时导致遗传性肥胖小鼠的下丘脑中ERK1/2磷酸化。但FGF15/19是否可以调节能量消耗有待商榷，因为FGF15/19无法像一些蛋白性激素一样轻易穿过血脑屏障发挥作用(如FGF21)。

2 FGF21的代谢作用

2.1 生理学作用 FGF21在多种器官和组织中表达，包括脂肪组织、褐色脂肪组织、肌肉、心脏、睾丸和胰腺[18]。但通过观察发现，在饥饿状态下循环中的大部分FGF21来源于肝脏[2,7]。而在具有遗传缺陷的动物中，对心脏特异性FGF21-Tg小鼠[2]和cold-exposed UCP1-Knockout小鼠[19]的研究，发现除去肝脏的其他器官也可以分泌FGF21，并进入循环系统。生理状态下，肝脏外分泌的FGF15的生理作用依然无法确定。

FGF21通过成纤维细胞生长因子1c受体(FGFR1c)与βKLOTHO形成复合物发挥作用，其中FGFR1c广泛表达于各类器官组织[18]。因此，FGF21作用特异性发挥取决于βKlotho在特定细胞或组织中的特异表达[20]，包括胰腺、小肠、胆囊、肝脏、心脏和中枢神经系统[18]。可以确定的是，FGF21可以跨过血脑屏障，在中枢系统中传递信号，但可能需要其多效性的发挥[21]。而有趣的是，FGFR1c在肝脏中的表达相当低[18]，FGF21在肝脏中的代谢效应是无法在单独的肝细胞中体现的，这表明FGF21通过间接效应发挥作用。

血浆内FGF21水平会在饥饿状态下反应性升高，包括限制蛋白摄入[22,23]、禁食状态[24]或生酮饮食[25]。同时，FGF21也是启动酮体生成的主要调节因子。研究表明，糖尿病患者的体内血浆中的FGF21水平明显高于正常人体。而长期禁食后，小鼠肝脏中的FGF21显著表达，其主要通过过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)途径诱导，而后血液循环系统中FGF15的水命升高，从而促进脂肪脂解和脂肪酸的释放，脂肪酸经循环系统吸收进入肝脏转化成酮体。同时FGF15的过度表达会导致骨质酥松、不孕、生长抑制、生理节律紊乱等[21]。很多功能缺失实验结果表明，内源性的FGF21可以维持饥饿状态下的血糖水平，在恢复喂食后使小鼠加速摄取葡萄糖[26]。

2.2 药理学 在药理学方面，FGF21可以减轻体质量，同时增加代谢效率[27]。目前，FGF21被认为是一种新型肥胖治疗药物。确切的说，FGF21及其类似物目前在临床上主要被认为是一种肥胖治疗和糖尿病治疗药物。而目前其作用机制尚不明确。在肥胖2型糖尿病患者中，FGF21可以改善代谢参数，包括体质量、胰岛素和血脂水平。FGF21显著降低胰岛素和胰岛素样生长因子，长期给药可以延长小鼠寿命[28]。FGF21给药的不良反应为骨质流失，其可抑制小鼠骨形成并刺激骨吸收。有证据表明，外源性FGF21可以提高脂肪组织中解偶联蛋白1(UCP1)的表达[21]，这就可以在分子水平上解释，我们所观察到的有关FGF21在能量消耗方面的某些问题(UCP1促使电子传递链解链和使得能量以热量的形式释放)。

FGF21还具有调控脂蛋白功能的作用，使脂蛋白图谱改变，低密度脂蛋白降低，而高密度脂蛋白升高。而更值得一提的是，外源性FGF21注射到小鼠体内后，并不会引起与胰岛素相似的低血糖[29]。这是由于其所作用靶点和作用途径在根本上的不同，有助新型糖尿病药物的研发。

3 FGF23的代谢作用

FGF23在多种组织和器官中表达，包括脾脏、胸腺、心脏和肌肉。研究[30]显示，FGF23在小鼠的骨骼中高表达，调节钙磷代谢及维生素D的分泌，由成骨细胞和(或)破骨细胞分泌。与FGF15/19和FGF21不同的是，其不与βKlotho结合形成复合物传递信号，而是与αKlotho结合传递信息。而αKlotho特异性表达于肾脏[18]，包括肾单位、近端小官和刷状缘。缺乏FGF23的小鼠会出现严重的高磷血症，继而出现骨质疏松、血管钙化、动脉粥样硬化等疾病[31]。因此，骨源性FGF23作用于肾脏，促进近端小管的钙磷代谢。有证据[32]表明，FGF23通过调控肾脏中NaPi-2a转运体的表达，从而调节磷的代谢。与小鼠的实验结果相似，人体内FGF23的升高也伴随高磷饮食而出现，也可见于慢性肾脏病，这种疾病也可导致人体高磷状态。有证据表明，血浆中FGF23水平可以作为慢性血管钙化和肾脏疾病进展的标志物[33]。但FGF23在肾脏疾病和钙磷代谢疾病方面的具体作用机制尚未明确。

4 FGF1的代谢作用

FGF1作为FGF家族中最先被发现的细胞因子，以自分泌或旁分泌的方式发挥作用。FGF1在FGARG的控制下，在褐色脂肪组织中表达；其生理作用是在禁食或进食状态下维持脂肪组织基本状态[34]。研究[12]表明，对肥胖和糖尿病小鼠进行皮下注射重组FGF1，可以有效增加胰岛素敏感性。在脂肪组织中的FGFR1是内分泌FGF1发挥作用的主要受体。由于FGF1促有丝分裂活性最低，因而其成为新型糖尿病靶向药物治疗研究的热点。

综上所述，FGF19/FGF23在餐后的肝脏代谢和肾脏的钙磷代谢平衡中发挥重要作用，其机制正逐步明确。而FGF21却展现出其多样化的一面，其作用效果更为多样，靶器官和组织细胞相对模糊，其作用包括减轻体质量、增加胰岛素敏感性、调节脂肪代谢等。而FGF1作为一种糖尿病靶向药物的研究热点，正逐渐引起关注。