1例肺曲霉病合并肝功能不全患者的抗真菌药学监护

徐雅贞1，宋　艳

(1.太原市第三人民医院，山西 太原　030012；2.山西医科大学第二医院，山西 太原　030001)

肝脏是许多药物代谢的主要场所，当肝功能不全时，其代谢、分泌、合成和免疫功能发生障碍，药物代谢受到影响，容易发生毒副反应。因此肝功能不全患者用药时，应密切监测血药浓度和肝功能，做到给药方案个体化，使药物治疗更加安全有效。本文中临床药师参与1例肺曲霉病合并肝功能不全患者的抗真菌药物治疗，并对抗真菌药物治疗过程进行监护和分析，现报告如下。

1　病史摘要

患者，男，59岁，体重55 kg。，因“反复咳嗽、咳痰、气短20余年。2016年4月6天症状加重，咳嗽剧烈，痰量多，为黄色脓痰，体温最高达39.2℃”入院，入住太原市第三人民医院呼吸内科。该患者有吸烟史40年，饮酒史40年。入院体检：体温：36.6℃，脉搏：90次/min，血压：130/80 mm Hg。有肝掌。唇绀，桶状胸，双肺呼吸音弱，可闻及散在干、湿性啰音。肝大，叩诊有移动性浊音。辅助检查：心电图：窦性心动过速，可见肺型P波。血气分析：pH 7.461，氧分压94.7 mm Hg，二氧化碳分压43.4 mm Hg，HCO3-30.5 mmol/L，氧饱和度 97.3%，氧合指数 379。否认肝炎结核等传染病史。入院诊断：慢性支气管炎急性加重；阻塞性肺气肿。

2　治疗经过

患者入院后医师经验性给予左氧氟沙星氯化钠注射液，联合注射用头孢美唑，静脉滴注，抗感染；甲泼尼龙琥珀酸钠，抗炎平喘；多索茶碱，静脉滴注，雾化吸入布地奈德，异丙托溴铵，特布他林，口服孟鲁司特片，扩张支气管、解痉平喘。同时给予氨溴索，静脉滴注，促进排痰。入院第2天，肝功能：门冬氨基转移酶 75.50 U/L，总胆红素 26.80 μmol/L，直接胆红素 10.30 μmol/L，总蛋白 61.40 g/L，白蛋白 31.50 g/L，碱性磷酸酯酶 127.00 U/L，谷氨酰转肽酶 745.30 U/L；痰培养提示肺炎链球菌感染；G试验193.3 pg/mL；痰真菌涂片检查阴性。加用注射用还原型谷胱甘肽，1.2g，qd，保肝治疗。入院第4天，肝功能：丙氨酸氨基转移酶 70.80 U/L，门冬氨基转移酶 85.70 U/L，总蛋白62.70 g/L，白蛋白 32.90 g/L，碱性磷酸酯酶 132.00 U/L，谷氨酰转肽酶 778.10 U/L。复查G试验104.7 pg/mL，两次G试验均为阳性，提示真菌感染，给予伏立康唑片，负荷剂量400 mg，Q12，维持剂量200 mg，Q12；复方甘草酸苷注射液，80 mg，qd，保肝治疗。入院第5天，患者感染因素持续存在，考虑目前抗感染方案疗效欠佳，医嘱调整为美罗培南，0.5 g，q8 h，静脉滴注。入院第6天，痰培养为烟曲霉菌(+)。入院第9天，肝功能：丙氨酸氨基转移酶 62.40 U/L，门冬氨基转移酶 55.00 U/L，总胆红素 28.20 μmol/L，直接胆红素 8.30 μmol/L，间接胆红素 19.90 μmol/L，总蛋白 62.10g/L，白蛋白 31.00g/L，谷氨酰转肽酶 622.00 U/L；G试验：34.88 pg/mL。入院第11天，测定伏立康唑血药浓度为1.96μg/kg。入院第13天，肝功能：丙氨酸氨基转移酶 64.8U/L，门冬氨基转移酶51.6 U/L，总胆红素 29.00 μmol/L，直接胆红素 9.20 μmol/L，间接胆红素 19.80 μmol/L，总蛋白 57.20 g/L，白蛋白 35.5 g/L，谷氨酰转肽酶 560.50 U/L。患者此次入院主要以发热和肺部感染为主，给予解痉平喘、抗感染、抗真菌、保肝等对症治疗，经过15d的治疗，患者好转出院。出院时主要诊断：慢性阻塞性肺疾病急性加重；肺部真菌感染；脂肪肝。

3　讨论

3.1　肝功能不全对药动学和药效学的影响

肝功能不全时，首过效应降低，使主要在肝脏内代谢清除的药物利用度提高，同时蛋白合成功能减退，药物的血浆蛋白结合率下降，血药浓度增高，长期用药可引起蓄积中毒。此外肝功能不全还可影响一些药物经胆汁的排泄。药理效应方面表现为机体对某些药物敏感性增加，而对另一些药物反应性降低，使不良反应的发生率相应增加[1-3]。

3.2　肝功能不全患者用药原则

明确诊断后，尽量选择不经肝脏代谢或对肝脏毒性小的药物，以免加重病情；精简用药，少用或不用无特异性治疗作用的药物；避免使用前体药物；评估肝功能，结合药物肝脏清除程度选择用药；初始剂量宜从小剂量开始，避免长期服用，同时应注意观察肝损害加重的临床症状，定期复查肝功能，密切监测血药浓度，做到给药方案个体化[4,5]。

3.3　抗真菌药物对肝功的影响

伏立康唑主要用于治疗侵袭性曲霉病、念珠菌引起的严重侵袭性感染等。本品的肝脏毒性包括引起黄疸、肝炎及急性肝功能衰竭[6]。由于本品主要通过肝脏代谢，因此，肝功能损害可影响本品的代谢。急性肝功能不全患者使用本品时无需调整剂量，但用于轻度到中度肝硬化 (Child-Pugh评分分别为A级和B 级) 患者的负荷剂量不变，维持剂量应减半。严重肝功能不全的患者应权衡利弊，并密切监测药物的毒性反应[7]。卡泊芬净主要用于其他药物治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病或经验性治疗中性粒细胞减少、伴发热患者的可疑真菌感染。对轻度肝脏功能不全(Child-Pugh 评分5至6)的成人患者无需调整剂量。但是对中等程度肝脏功能不全(Child-Pugh 评分7至9)的成人患者，将维持剂量减至一天35mg，重度肝功能不全(Child-Pugh 评分大于9)尚无临床用药经验[8]。

3.4　抗真菌治疗方案的调整及药师的干预

患者者在入院第3天时体温仍波动于37～38℃，查发热筛查试验、布鲁氏杆菌凝集试验、外斐氏试验、肥达试验均阴性，结合患者两次G试验均为阳性，考虑真菌感染可能性较大，医师加用伏立康唑经验性抗真菌治疗。考虑到伏立康唑口服片剂生物利用度很高，临床药师建议可以口服治疗，另告知患者伏立康唑应至少在饭前1 h或者饭后1 h后服用，同时积极痰涂片及培养检查。入院6d后患者痰培养提示烟曲霉。2008年美国感染病学会临床使用指南中指出：肺部真菌感染的常见病原菌为念珠菌属真菌或曲霉菌，对于非粒细胞缺乏患者，如果为念珠菌感染，选用氟康唑即可，但是如果为曲霉菌感染，使用氟康唑无效，应首选伏立康唑[9]，经验性选择伏立康唑片比较合理。

有文献报道伏立康唑的不良反应主要为视觉异常、肝损害和皮疹，其中肝毒性可能与其主要在肝脏中通过细胞色素P450同工酶CYP2C19进行代谢有关[10]。该患者入院肝功能生化异常，结合患者既往有40年大量饮酒史、肝掌和腹部彩超脂肪肝的诊断，考虑肝损害为长期大量饮酒所致。医师考虑到该患者本身肝功能受损，咨询临床药师伏立康唑用量。临床药师随即查阅药品说明书和相关文献，提示伏立康唑在成年人体内呈非线性药动学特征，当口服给药时，给予负荷剂量，第1天即接近于稳态血药浓度，给药后1～2 h内达到峰浓度。急性肝损害者(ALT、AST增高)无需调整剂量，但应继续监测肝功能以观察是否有进一步升高。轻度到中度肝硬化患者伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。建议该患者负荷剂量不变400 mg，q12 h给药，以便更快达到稳态血药浓度，维持剂量100 mg，q12 h给药，可以更好的发挥治疗作用。经与医师沟通后，同意在严密监测肝功能的情况下，谨慎使用伏立康唑。入院第9天，G试验结果阴性，入院第11天，测定伏立康唑血药浓度为1.96μg·mL-1，表明治疗有效。

3.5　抗真菌治疗中的药学监护

患者服用伏立康唑后肝功能主要化验指标丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)均升高。药师考虑负荷剂量使血药浓度短时间升高导致该不良反应发生，查阅相关文献提示临床试验中，伏立康唑组中具有临床意义的转氨酶异常的总发生率为13.4%。绝大部分的患者按照原方案继续用药，或者调整剂量继续用药(包括停药)后均可缓解。药师查找相关文献发现，用还原型谷胱甘肽联合复方甘草酸苷急性治疗药物性肝病的过程中，治疗组肝功能指标ALT 、AST、TBIL等明显降低，且治疗组肝功能指标改善等情况均明显优于对照组[11]，建议在原有还原性谷胱甘肽基础上加用复方甘草酸苷保肝治疗，在用药同时，密切观察患者症状、体征的改变，定期监测肝功能，用药后肝功各项指标无进一步恶化。

4　总结与体会

临床药师通过分析各类抗真菌药物的特点以及对肝脏的影响，建议口服伏立康唑负荷剂量不变，维持剂量减半。医生采纳药师建议后患者真菌感染得到了有效控制。肝功能不全患者是一个特殊的患者群体，肝功能不全患者对药物的代谢能力降低，应注意调整药物剂量。临床药师不但要权衡利弊选择合适的药物，同时必须密切关注对肝脏带来的影响。在本病例中，临床药师通过了解患者过往病史，结合现有病情，以患者为中心，为临床医师提供科学有效的信息和建议，配合临床治疗团队使药物在临床治疗中更加安全、合理和经济的应用。

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