美罗培南与亚胺培南/西司他丁治疗重症肺部感染的Meta分析

张翔云，赵旭，代大顺，韩竞，焦伟杰

(河南省中医院，郑州 450000)

重症肺部感染是近些年提出来的一个概念，强调疾病的严重程度及治疗的紧迫性，是一种进展性肺部感染性疾病，可由局部感染快速演变为全身性感染、严重脓毒症、感染性休克、多器官功能障碍综合征等，病死率极高[1～3]。目前，重症肺部感染的治疗包括抗感染、维持生命体征、免疫调节等，其中抗感染治疗是重中之重。经验性地应用超广谱抗G-菌、G+菌药物，甚至广谱抗真菌药物，以求覆盖所有可能的病原体，待临床改善、病原学明确后再改用窄谱抗菌药物的“降阶梯”治疗是目前最常用的治疗措施[4]。碳青霉烯类抗生素(包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南等)是一种类似于头孢菌素类、青霉素类的新型β-内酰胺类抗生素，通过干扰细菌细胞壁的合成而产生杀菌作用，具有广谱、强效、对绝大多数β-内酰胺酶高度稳定的抗菌活性特点，是治疗危重肺部感染的常用抗菌药物之一[5～7]。美罗培南和亚胺培南/西司他丁是临床上最常用的碳青霉烯类抗生素，两药在体外抗菌活性、耐药机制以及药物不良反应等方面存在一定的差别[8,9]，在抗感染疗效方面疗效相当[10～12]，但也有研究[13]认为，美罗培南更具优势。而在临床上，治疗重症肺部感染时，医师对两药的选择基本靠积累的临床经验，且指南中也无明确推荐意见。因此，本Meta分析旨在系统评价美罗培南与亚胺培南/西司他丁治疗重症肺部感染的疗效及安全性，以期对临床提出合理的用药建议。

1　资料与方法

1.1检索策略以“美罗培南、亚胺培南、亚胺培南/西司他丁、重症感染、肺部感染、呼吸系统感染、感染”等为中文检索词，“meropenem，imipenem cilastatin，severe infections，pulmonary infections，respiratory infections，infections”等为英文检索词，采用题目、摘要、关键词和全文结合的方法，检索中国知网(CNKI)、万方、维普(VIP)、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Springer Link、Clinicaltrials.gov等数据库；检索时间：建库～2017年7月；检索语言：中文和英文。

1.2纳入与排除标准纳入标准：①研究设计。随机对照试验(RCT)。②研究对象。根据重症肺部感染相关指南及防治方案明确诊断为重症肺部细菌感染患者，包括重症社区获得性肺炎、重症医院获得性肺炎、重症下呼吸道感染。年龄、性别、种族、教育程度等无限制。③干预措施。试验组抗感染用美罗培南；对照组为亚胺培南/西司他丁；剂量、疗程不限。④结局指标。临床有效率=(治愈+显效)例数/总例数×100%，临床治愈率=治愈例数/总例数×100%。其中，治愈指症状、体征、实验室检查及病原学检查4项均恢复正常；显效指病情明显好转，但仍有1项指标未恢复正常；进步指病情有改善，但未达显效标准；无效指用药72 h后病情无明显进步或有所加重。细菌清除率=细菌清除率例数/细菌检出总例数×100%。不良反应发生率=不良反应发生例数/总例数×100%。排除标准：轻中度肺部感染，或感染程度不明的研究；重复研究报告；无结局指标数据、数据错误及不完整的研究；体外抗菌研究、动物实验、药动学研究、药理学研究、综述、成本-效果分析等；回顾性分析等非随机对照试验。

1.3文献筛选与资料提取由2名评价者独立阅读文题和摘要，排除明显不符合纳入标准的研究后，进一步阅读全文，确定是否符合纳入标准，并提取资料及交叉核对纳入文献。如有分歧，由第3位研究者介入讨论解决。制定数据提取表，进行数据提取。提取资料包括:①试验的基本情况，包括第一作者、发表年份、年龄、样本量、干预措施、疗程、诊断等；②结局指标相关数据；③纳入研究质量信息，包括随机方法、分配隐藏、盲法、偏倚等。

1.4方法学质量评价参照Cochrane系统评价手册5.1.0[14]中的偏倚风险评估工具来评价纳入文献的质量，主要包括随机方法、分配隐藏、盲法、偏倚等方面。

1.5统计学方法采用Review Manager5.3和Stata12.0软件进行Meta分析。以相对危险度(RR)及95%可信区间(CI)为合并效应量指标。对纳入研究进行异质性检验，若不存在或者异质性较小(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效应模型计算合并效应量；若异质性较大(P≤0.10，I2>50%)，首先以敏感性分析方法，依次剔除1篇研究，将剩余的其他研究重新进行Meta分析，探寻对合并效应量影响较大的研究。若敏感性分析后，总合并效应量的结果稳定，则进行亚组分析。如果经过处理后异质性仍无法消除，则采用随机效应模型进行Meta分析[15]。发表偏倚检验采用漏斗图及Egger′s检验，漏斗图不对称或Egger′s检验P<0.05被认为有发表偏倚[16]。

2　结果

2.1文献基本特征及质量评价结果初检相关文献411篇，除去重复的181篇，阅读文献标题及摘要230篇，排除动物实验、病例报道、综述等文献136篇，初筛纳入文献94篇，进一步阅读全文，排除非随机对照试验的文献、数据明显错误、无结局指标的研究、无法获得有效数据的研究文献82篇，最终纳入全文12篇[17～28]，包括10篇中文文献和2篇英文文献，共1 260例患者，试验组615例、对照组645例。所有纳入研究的患者皆为重症肺部感染者，其中3篇[19,21,22]关于老年重症肺部感染，2篇[23,25]关于白血病合并重症感染，1篇[26]关于艾滋病合并重症肺炎，1篇[28]关于新生儿重症肺部感染。3篇文献随机方法低风险，分别为抽签[22]、随机数字表[24,27]；1篇文献按照入院顺序进行随机，存在高风险[20]。3篇文献属于开放性研究，属于盲法高风险[17～19]；另外，纳入研究在不完全结局数据、选择性报道和其他偏倚方面均属于低风险。

2.2Meta分析结果

2.2.1临床有效率共纳入12篇[17～28]比较两组临床有效率的研究，共1 254例。异质性检验提示各研究间无异质性(P=0.09，I2=38%)，采用固定效应模型进行Meta分析结果显示：RR=1.10，95%CI：1.04～1.16，Z=3.47，P<0.01。纳入研究的漏斗图左右对称且Egger′s检验P=0.597，纳入研究间无发表偏倚。

2.2.2临床治愈率共纳入10篇[19～28]比较两组临床治愈率的研究，共1 040例。异质性检验提示各研究间无异质性(P=0.85，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析结果显示：RR=1.21，95%CI：1.09～1.35，Z=3.54，P<0.01。纳入研究的漏斗图左右对称且Egger′s检验P=0.306，纳入研究间无发表偏倚。

2.2.3细菌清除率共纳入9篇[17～21,23,25,26,28]比较两组细菌清除率的研究，共805例。异质性检验提示各研究间无异质性(P=0.86，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析结果显示：RR=1.12，95%CI：1.04～1.22，Z=2.96，P<0.01。纳入研究的漏斗图左右对称且Egger′s检验P=0.245，纳入研究间无发表偏倚。

2.2.4不良反应发生率共纳入11篇[17,19～28]比较两组不良反应发生率的研究，共1 143例。纳入研究中报道的不良反应主要集中在皮疹、头痛、恶心呕吐、腹泻、神经系统症状等。异质性检验提示各研究间无异质性(P=0.77，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析结果显示：RR=0.61，95%CI：0.39～0.94，Z=2.25，P=0.02。纳入研究的漏斗图左右对称且Egger′s检验P=0.825，纳入研究间无发表偏倚。

2.2.5敏感性分析结果依次剔除1篇研究，将剩余的其他研究重新进行Meta分析，各项结局的效应值均稳定，包括剔除1篇[28]涉及新生儿患者的研究。剔除2篇[18,19]重症下呼吸道感染研究后的Meta分析结果也与剔除前近似一致。剔除2篇[23,25]白血病合并重症肺部感染的研究，或剔除2篇[23,25]白血病及1篇[26]艾滋病合并重症肺部感染的研究后，Meta分析结果表明，两组在临床有效率、临床治愈率、细菌清除率上均有与剔除前近似一致的结果，但在不良事件发生率上与剔除前结果不一致。见表1。

3　讨论

肺部感染病原体的变迁、复杂的病原体产生以及细菌耐药性的发展，给临床抗菌药物的选择带来极大的挑战。对于重症肺部感染来说，主张在留取病原学标本后立即给予广谱抗菌药物经验治疗[29]。碳青霉烯类抗生素是一类抗菌谱最广、抗菌活性最强的新型β-内酰胺类抗生素，在重症肺部感染经验性用药中有极其重要的地位[30,31]。其中，美罗培南与亚胺培南/西司他丁是目前碳青霉烯类在重症感染经验治疗中临床评价较高的两个品种。亚胺培南是于1985年上市的第一个碳青霉烯类品种，在体内易被肾脱氢肽酶1(DHP-1)所破坏，所以亚胺培南与DHP-1抑制剂(西司他丁)组成复方制剂用于临床，大大增强了其抗菌作用[32]。美罗培南是一个以单药形式存在的碳青霉烯类抗菌药，与亚胺培南不同的是在其C-1 β位有一甲基，此结构可以增加对DHP-1的稳定性，因此不需联用DHP-1抑制剂，而且降低了肾毒性与中枢神经毒性，同时在C-2位有二甲基胺酰基吡咯烷硫键，可增加对革兰阴性菌的抗菌活性，因而成为第二代碳青霉烯类的代表[33,34]。

目前，国内外对美罗培南及亚胺培南/西司他丁在各类感染治疗中的疗效及安全性进行了多项临床试验、系统评价及Meta分析，包括重症感染、腹腔感染、呼吸系统等。然而，不管是严格控制基线特征的临床试验，还是严格设定纳入排除标准的系统评价和Meta分析，各个研究所得的结果仍然存在不一致的情况。研究[35,36]发现，美罗培南在重症感染治疗中的临床有效率略优于亚胺培南/西司他丁，但患者感染疾病复杂，糅合了下呼吸道感染、腹腔感染、泌尿道感染、皮肤及皮肤结构感染等，研究结果可能受人群、感染部位、严重程度差异的影响。朱玲等[12]和江建生等[10]认为，美罗培南在腹腔感染、呼吸系统感染治疗中的临床有效率和安全性与亚胺培南/西司他丁相当，研究虽然限定了感染的部位，但是并没有关注感染的严重程度。另外，肖红丽等[13]认为在治疗中、重度肺部感染的临床有效率和总不良反应发生率上，美罗培南与亚胺培南/西司他丁无差异，该研究虽然关注了疾病的严重程度，但是并没有限制于重症患者。因此，本Meta分析着重关注重症肺部感染患者，通过检索现有的RCT文献，设定纳入排除标准，最后共纳入12篇关于比较美罗培南与亚胺培南/西司他丁在治疗重症肺部感染的疗效与安全性的文献，通过提取数据，进行定量合并分析，结果表明：在治疗重症肺部感染方面，美罗培南比亚胺培南/西司他丁的临床有效率高10%，治愈率高21%，细菌清除率高12%，且不良事件发生率低39%。此外，本Meta分析对研究结果进行了详细的敏感性分析，分别剔除1篇涉及新生儿患者的研究、剔除2篇重症下呼吸道感染的研究、剔除2篇白血病合并重症肺部感染的研究、剔除2篇白血病及1篇艾滋病合并重症肺部感染的研究后，分别再次将剩余研究合并分析，结果提示临床有效率、临床治愈率、细菌清除率结果稳定。但当患者为白血病或艾滋病合并重症肺部感染时，美罗培南与亚胺培南/西司他丁的不良反应发生率相似，美罗培南没有显示出格外的优势。但总的来说，美罗培南比亚胺培南/西司他丁更具有选择性，包括儿童、白血病、艾滋病合并重症感染及重症下呼吸道感染。

本Meta分析虽然检索了9个常用的中英文数据库，设定了严格的纳入排除标准，并对纳入研究进行了质量评价，且各个结局指标均无异质性及发表偏倚，但依然存在几点缺陷：大多数纳入的研究样本量不大(n=66～189)，可能会影响检验效能；纳入的中文文献的质量较低，英文文献皆为开放性研究，所有文献都未提及分配隐藏；未能对药物剂量、患者人群进行详细的分层分析，有待收集更多的临床试验数据，进行更加全面的分析。

综上所述，相比亚胺培南/西司他丁，美罗培南在治疗重症肺部感染方面具有更高的选择性。然而，鉴于Meta分析本身存在的局限性，还有待于开展更严格的多中心、大样本、随机双盲对照试验，以获得更为严谨的临床证据。