慢性肾脏病：全球肾脏健康状况及应对措施

安　玉　蒋　琦　刘志红

慢性肾脏病(CKD)已成为全球突出的公共卫生问题。CKD及其并发症的防治给全球卫生保健系统带来巨大的挑战，有必要动员全球利益相关者从不同层面审视和分析目前面临的问题，制订出未来可持续发展目标。2016年7月国际肾脏病学会(ISN)在加拿大温哥华召开会议，参会人员包括全球来自临床、基础、流行病学、方法学和工业界等不同领域的超过85位专家。南京总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心的刘志红院士代表中国参加了会议和相关文件的撰写。会议对未来5～10年肾脏病在临床、科研及相关政策的发展方向进行了探讨，并根据4个关键领域、分10个主题确定了行动框架。会议的主报告和各个主题报告分别于2017年发表在Lancet[1]和Kidney International Supplements[2]上。本文编译了会议的执行概要，并对各个主题进行简单介绍。

改善对CKD的认知，降低CKD风险因素

主题1：加强对CKD的监测CKD在全球不同地区的发病率为10%～15%。尽管过去十年全球对CKD的重视度在增加，但与糖尿病、高血压及心血管疾病(CVD)相比，目前对CKD的监测水平还是远远不够的。尤其是在低收入和中等收入国家，仍缺乏CKD流行病学的相关数据。鉴于此，有必要从政府和医保层面加强CKD的宣传(如CKD分期、肾脏替代治疗、肾衰死亡率及花费等)，将CKD筛查纳入大型慢性病队列或健康调查，然后针对CKD高发病率，制订相应的应对策略。目前CKD的筛查主要依靠蛋白尿和以肌酐为基础的估算的肾小球滤过率(eGFR)进行判断。但蛋白尿的检测和eGFR计算方法不统一，可能导致CKD发病率结果不准确。因此，有必要对CKD标志物达成统一的检测方法，并确保不同机构在血清肌酐检测的同时报告eGFR值，以提高CKD的监测水平。要充分发挥世界卫生组织提出的国际疾病分类(ICD)编码系统的作用，将新的CKD分期纳入ICD编码系统，并在电子病历和医疗保健系统中，发展和共享计算机技术以实现对CKD患者的筛查和随访。

另一方面，要针对特殊CKD人群建立登记系统。接受肾脏替代治疗患者数目反映了晚期CKD对社会和个人的负担，对卫生系统决策的制定意义重大。因此，有必要在所有国家建立维持性透析和肾移植的登记系统。此外，还需为特殊人群(如儿童、少见病、CKD高发地区)建立CKD登记系统。对CKD高危人群(如糖尿病、高血压、CVD患者)则应根据改善全球肾脏预后组织(KDIGO)的指南要求，以循证医学为基础，加强对高危人群的筛查[3]。

主题2：关注CKD主要危险因素目前已知糖尿病、高血压等多种疾病可导致CKD，但仍有许多患者病因不明确。因此，有必要进一步筛查未知的CKD危险因素。建议在所有大型传染性和非传染性的疾病调查中推广CKD的检测。采用生命周期法，建立和实施全面的研究策略，以识别区域性不明原因CKD人群的病因。另一方面，应积极处理已知的高危因素。对糖尿病、高血压、肾结石的人群，建议患者改善生活方式和饮食结构，根据各地指南血糖、血压进行防治，并在高血压和糖尿病人群中定期进行CKD的筛查。对CKD其他危险因素如处方药、偏方、草药等，应对公众及保健医生进行健康宣教，提高其对具有潜在肾毒性药物的认识，以及在用药人群中监测肾功能的必要性。另外，还要重视感染对肾脏的影响，从政策层面加强感染的预防和控制，通过增加疫苗接种来减少与急性肾损伤(AKI)和CKD相关的感染，并开展相关研究来评估控制感染对减少AKI和CKD发病率的影响。

另外，要关注母婴健康。研究表明早产儿、巨大儿、出生低体重与高血压、糖尿病、肥胖、CKD、CVD风险相关，妊娠妇女子痫/先兆子痫可增加发展为高血压、CKD的风险。可通过降低风险因素(如吸烟、肥胖、糖尿病、酒精、感染等)，及改善社会经济因素(如妇女权益与教育、减少贫困、加强营养等)，促进母婴健康。并将胎龄、出生体重、有无妊娠期糖尿病和先兆子痫、围产期并发症等记录在个人健康档案，以便在长期随访中促进CKD高危因素的筛查和处理[4]。

主题3：防治AKI，减少CKDAKI和CKD在流行病学上存在密切联系。即使后续eGFR完全降至基线水平，AKI仍是CKD发生、发展和进展至肾衰竭的危险因素。发生AKI的患者往往本身同时存在CKD的危险因素，许多情况下也难以将AKI和CKD进展完全区分开。因此，除避免已知的CKD-AKI危险因素如(缺血、肾毒性药物、炎症等)以外，还应重视对具有AKI和反复发作AKI高危因素的CKD患者的识别，加强对肾功能的监测。例如使用造影剂的患者，造影结束后应常规复查血清肌酐水平。此外，应改进AKI期间及AKI发作后CKD患者的随访和护理。

提高对CKD病因和并发症的理解

主题4：增进对CKD致病基因的认识随着全基因组和全外显子测序技术的开展，现已发现数百种肾脏病相关的基因位点。但目前对CKD基因的研究尚存在以下不足之处：(1)对致病基因研究的重要性认识有限；(2)多数现有基因研究主要针对欧洲人群；(3)遗传学研究只有通过普遍的数据共享才能充分发挥其潜能，目前在实践中并未实现；(4)功能基因组学研究的方法有限，阻碍了致病基因/变异的识别和致病机制的研究，并限制其最终转化为临床应用；(5)目前对基因-环境间交互作用及其对CKD影响的理解尚不完整。

鉴于此，有必要通过科普教育，提高社会大众、患者、临床医师和科研人员对遗传学在CKD研究中价值的了解。增加基因型分析中欧洲裔以外人群的纳入(包括土著、罕见病群体、少数民族等)，提高基因型检测人群的多样性。通过采用标准化的格式、广泛的数据共享、开发数据挖掘和搜索功能、整合现有数据存储库和生物标本库等，促进遗传学数据的可获得性。为功能基因组学开发新的工具。并通过与环境相互作用的研究，促进对致病基因更深的认识[5]。

主题5：建立更好的CKD诊断方法精准治疗有赖于确切认识病因和发病机制。目前即使是在发达国家肾脏专科，仍有半数CKD患者病因未明。肾活检可从组织学水平对CKD进行分类，并协助判断疾病活动度及预后，但受限于操作本身的有创性、超声和病理技术水平等，实际开展情况仍较局限。即使有了组织学分类，患者潜在的病理生理机制及预后仍存在差异。

为提高CKD诊断水平，首先，要全面推行KDIGO提出的以尿蛋白和eGFR为基础的CKD临床诊断和分类标准。其次，要提高CKD的病理诊断水平，在全球范围内提高肾活检技术，推广肾活检术；建立优秀的病理中心，有利于肾活检样本的分析和解读；在肾活检报告中采用统一的标准；研究并实施对肾活检标本开展分子诊断技术，将现有的肾活检结果与临床数据联系起来。第三，要在CKD患者推广非侵入性诊断手段，包括影像学分析技术(超声诊断、功能影像学)和相关生物标记物的识别、验证和实施(生物样本库、规范采样流程、促进资源共享)。第四，要改善CKD患者肾功能的评估和对病理状态下潜在发病机制的了解，包括肾小管不同部位功能、纤维化、内皮细胞功能及其在炎症状态下的影响、肾脏储备功能的评估等。

主题6：提高对CKD自然进程的了解CKD与CVD之间存在紧密联系。寻找判断肾脏预后和预测心血管事件风险的生物标志物，有助于进一步理解CKD和CVD进展的潜在分子机制。目前指南推荐CKD患者定期检测尿白蛋白/肌酐(ACR)及eGFR，但实际执行情况参差不齐。可通过对社会和个人的教育，提高患者对疾病的认识，加强自我管理。并进一步明确蛋白尿及eGFR变化率的意义，改善CKD患者肾脏病进展情况的评估。另一方面，通过对相关生物标记物的识别、验证和实施(包括判断CKD患者的预后，对治疗的反应及CKD患者发生心血管事件的风险的生物标志物)，改善CKD患者心血管事件风险的评估[6]。

另外，应制订延缓全球CKD进展的策略，强调CKD早期诊断和干预，采取有效的降糖和降压措施，使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂减少蛋白尿，他汀类药物预防CVD。并可通过开发和实施风险预测工具来指导临床决策。

利用现有知识体系改善CKD患者预后

主题7：在CKD患者中评估并实施已确定的治疗方案目前已证实一些治疗措施(如降压、降糖、减少蛋白尿，RAAS抑制剂、他汀类、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂等)可减少心血管事件的发生率，延缓CKD进展。与其他病因相比，原发性肾小球疾病在短期内进行针对性的治疗可取得较好的治疗效果。但由于医生、患者、卫生保健系统各方面的原因，现有指南推荐的治疗措施在不同地区的实施情况差别很大。这些原因可能是药物无法获得或价格昂贵，也可能是患者未获得来自专科医生的充分建议。以RAAS系统为例，在肾脏专科医生随访下的CKD患者服用此类药物的比例还不足70%。

这种治疗方面的差距(即应该接受治疗人数与实际接受治疗人数之间的差距)，为降低CKD发病率和死亡率提供了行动空间。为此，一方面要提高全球肾小球疾病的诊治水平，建立肾活检的最佳适应征和样本处理流程，培训病理医师阅片的能力，为常见的肾小球肾炎确立可行的治疗方案。另一方面，要促进临床实践指南的开发、传播，继续发展、更新、完善全球CKD指南(包括KDIGO及其他组织)，并促进指南的宣传和教育，发展肾脏病专科。深入了解阻碍现有治疗措施实施的因素，更有效的传播现有疗法，缩短新疗法的上市时间，扩大获益人群，最大化地提高医疗卫生服务的效率，改善患者预后[7]。

主题8：改善CKD及相关并发症随着肾功能进行性减退，CKD患者会出现一系列临床症状(如疲乏、纳差、恶心、皮肤瘙痒、不宁腿综合征等)、体格检查和实验室检查异常(如高血压、贫血、高磷血症、甲状旁腺功能亢进等)，严重并发症如骨折、心血管事件的风险也增加。

对此，一方面要改善CKD相关症状的治疗，促进患者及护理人员更好地理解CKD相关的症状，及其对患者生活质量、就业能力和功能状态的影响。促进基础和临床研究，了解主要症状的病理生理学，以更好地针对性治疗。另一方面，要优化CKD相关血液系统、内分泌系统及代谢异常的治疗。应推动CKD相关实验室异常与临床预后相关性的研究，根据KDIGO指南，推动CKD患者实验室异常指标的持续评估和记录，推动区域性CKD患者异常指标的研究和教育(如线虫感染导致贫血)，并通过决策层的努力，降低相关异常指标检测与治疗的费用。此外，要改善CKD患者心血管并发症的预防和治疗。开发综合的研究项目，提高CKD人群血管和心脏疾病的风险意识，并增进对全球CKD相关CVD发病差异的理解，为降低CKD患者发生CVD的风险研发新的治疗措施。确定现有高血压和血脂异常管理指南在实施过程中的障碍，并制订相关措施。通过进一步的研究，为CKD危险因素(如高血压等)确定最佳治疗靶点，并优化治疗方法[8]。

寻找新的治疗靶点

主题9：开发新的治疗措施以延缓CKD进展尽管对延缓CKD患者进展至ESRD的需求迫切，但目前仅有少数措施具有延缓CKD进展和降低心血管事件的作用。新的治疗方法有赖于学术界、商业合作伙伴、生物公司、慈善基金机构及政府决策层的共同努力。

首先，是识别新的药物治疗靶点。利用人类基因组学、蛋白质组学和代谢组学方法，并与患者临床表型和现有的生物标志物结合，识别并鉴定新的治疗靶点。增加对交叉学科病理生理学机制的研究(如纤维化)，聚焦临床前期的学术研究，改进疾病模型(动物或人类)，以更好地反映CKD的复杂性。其次，要关注早期或临床前期CKD的发展。要推动CKD人群研究网络的构建，以便临床试验招募及数据收集工作，发展分析肾活检标本的基础设施，加强研究人员、药厂、设备方、试剂商之间的交流，增加新疗法的有效性。第三，要加强现有药物对治疗CKD及其并发症作用的研究，改善获得有效但昂贵药物的途径，鼓励对发展新疗法的投资[9]。

主题10：提升CKD临床试验的数量和质量高质量的临床试验是有效预防和治疗疾病的基石。但目前肾脏科临床试验的数目和规模都远小于其他专科，且许多临床试验都未经随机或盲法对照。在CKD人群中开展的大多数2～4期临床试验没有显示出对主要终点事件的获益，部分试验还因为安全性原因而提前终止。因此，尽管为CKD患者开发新疗法的临床需求巨大，但对CKD临床试验的投资行为却因高失败风险备受阻碍。

为此，一方面要鼓励和推动在CKD患者中开展临床试验。要进一步明确在CKD患者中开展临床试验的价值，增加CKD患者临床试验的数目(尤其是在需求迫切的领域和少见病方面)，通过简化审批流程鼓励对临床试验的投资。在非CKD人群(糖尿病、高血压、肿瘤等)的临床试验中，增加CKD患者的数目。并定期召开会议，对全球CKD人群即将进行和正在进行的临床试验进行回顾分析。

另一方面，要优化CKD人群临床试验的设计。导致CKD临床试验现状的很大一部分原因在于研究终点的设计。肾衰竭是CKD患者最重要的临床终点，但发展至这一终点往往需经历数年甚至数十年。因此，有必要定义更合适的研究终点(如eGFR下降30%～40%)，以增加临床试验的可行性。要定期评估导致肾脏病试验成功或失败的原因，早期为临床试验存储患者，开发创新性的实验设计，以提高可行性和成功率。通过ISN或区域性肾脏病学会，成立在CKD人群开展临床试验的推荐意见，供伦理委员会及监管部门使用。此外，还应提高在CKD人群开展临床试验的能力。开发肾脏病临床试验的协作网络，并覆盖社区医师和其他专科医师，编码有能力开展肾脏病临床试验的中心，以便为临床试验招募更多的患者，并定期开展有关临床试验设计和实施的专业培训[10-11]。

目前肾脏病领域临床和科研的现状及相关政策法规与实际需求之间存在较大差距，极大地阻碍了改善肾脏病患者预后的能力。CKD及其并发症的防治需要全球利益相关者来自不同层面的协作努力。为此，要重视CKD的病因和发病机制(包括个体与人群)，通过加强协作和管理，有效地集成、利用现有数据和生物学资料。亟需进一步开展针对CKD及其并发症的临床试验、提高其规格及质量，为临床决策和患者管理提供依据。

1Levin A,Tonelli M,Bonventre J,et al.Global kidney health 2017 and beyond: a roadmap for closing gaps in care,research,and policy.Lancet,2017,390(10105):1888-1917.

2Levin A,Eckardt K-U,Tonelli M.The Global Kidney Health Summit Outputs: details to guide the nephrology community along the road to global kidney health.Kid Int Suppl,2017,7(2):61-62.

3Coresh J,Hu J-R,Bello AK,et al.Action plan for determining and monitoring the prevalence of chronic kidney disease.Kid Int Suppl,2017,7(2):63-70.

4Luyckx VA,Tuttle KR,Garcia-Garcia G,et al.Reducing major risk factors for chronic kidney disease.Kid Int Suppl,2017,7(2):71-87.

5Obrador GT,Schultheiss UT,Kretzler M,et al.Genetic and environmental risk factors for chronic kidney disease.Kid Int Suppl,2017,7(2):88-106.

6Pena MJ,Stenvinkel P,Kretzler M,et al.Strategies to improve monitoring disease progression,assessing cardiovascular risk,and defining prognostic biomarkers in chronic kidney disease.Kid Int Suppl,2017,7(2):107-113.

7Jardine MJ,Kasiske B,Adu D,et al.Closing the gap between evidence and practice in chronic kidney disease.Kid Int Suppl,2017,7(2):114-121.

8Bello AK,Alrukhaimi M,Ashuntantang GE,et al.Complications of chronic kidney disease: current state,knowledge gaps,and strategy for action.Kid Int Suppl,2017,7(2):122-129.

9Pollock C,Zuk A,Anders H-J,et al.The establishment and validation of novel therapeutic targets to retard progression of chronic kidney disease.Kid Int Suppl,2017,7(2):130-137.

10 Perkovic V,Craig JC,Chailimpamontree W,et al.Action plan for optimizing the design of clinical trials in chronic kidney disease.Kid Int Suppl,2017,7(2):138-144.

11 Bello AK,Johnson DW,Feehally J,et al.Global Kidney Health Atlas (GKHA): design and methods.Kid Int Suppl,2017,7(2):145-153.