针灸治疗早发性卵巢功能不全病例注册登记研究探讨＊

高德强，何丽云，房繄恭，刘 岩，杨星月，景向红，刘保延

（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所 北京 100700；2.中国中医科学院针灸研究北京100700；3.北京中医药大学 北京 100029；4.中国中医科学院 北京 100700）

1 研究背景

1.1 早发性卵巢功能不全

早发性卵巢功能不全（Premature ovarian insufficiency，POI）指女性40岁之前出现卵巢功能衰退[1]，以停经或月经稀发，且伴随促性腺激素水平升高和雌激素降低为特征，临床表现为潮热，盗汗，乏力，睡眠不佳，阴道干涩等雌激素缺乏症状[2]，患者心理影响较大，可出现敏感，焦虑，抑郁等表现[3-5]，远期影响包括骨量减少[6]，心血管疾病风险增加[7]，影响认知功能[8]，是不孕的重要原因，POI发病率为1%-2.8%[9-10]，目前现代医学常采用激素补充替代治疗（Hormone replacement treatment，HRT），能够有效缓解绝经相关症状，治疗需持续至正常绝经年龄，患者依从性不够理想[11]，激素的个体化方案仍须进一步探讨。患病后自然妊娠率约为3.5%-5%[12-13]，有生育需求的患者常寻求辅助生殖技术如采用促排卵方案诱发排卵，但尚无高质量研究证明其效果[9]。卵泡体外激活[14]，虽然有临床妊娠的报道，但激活效率低，临床普及仍面临挑战，干细胞、免疫、基因编辑等前沿治疗方法尚处于研究阶段[15]。

1.2 早发性卵巢功能不全的针灸治疗

为更好地了解针灸治疗早发性卵巢功能不全的情况，笔者参照2016年胚胎生殖与胚胎学会最新的指南[10]，以40岁以前出现至少4个月的闭经或稀发月经，间隔＞4周，连续两次FSH＞25 U/L为诊断标准，对中文数据库知网，万方，维普，中国生物医学光盘数据库以及英文数据库Pubmed自建库起至2017年10月发表的针灸临床试验进行检索，以中国知网为例，使用高级检索，设置检索主题词为“早发性卵巢功能不全”，“原发性卵巢功能不全”，“卵巢早衰”，连接符号选择“或”，在检索结果中设置针灸、电针、针刺、温针灸、艾灸、耳豆、耳穴、埋线、穴位注射、经皮穴位电刺激进行二次检索，得到的结果为最终结果。英文文献检索疾病名称设置为premature ovarian insufficiency，primary ovarian insufficiency，premature ovarian failure,primary ovarian failure，使用“OR”连接，再次检索干预措施acupuncture，moxibustion，electroacupuncture，warming needle，auricular acupressure，acupoint catgut embedding，transcutaneous electrical acupoint stimulation，使用“OR”连接，将两次检索结果合并，所得结果为最终结果，排除机理研究，经验报道，学术探讨的文献，因激素水平是POI诊断与转归的重要依据，排除没有激素水平报告的文献以及有明显错误的文献，最终25篇入选，其中中文文献23篇，英文文献2篇[16-17]。干预措施包括针刺，电针，穴位埋线，铺垫灸，耳穴压豆等，纳入试验样本量最少11例[17]，最多142例[18]，样本量均值约60例，治疗周期以3个月15篇，占60%（15/25），最长为6个月7篇，占28%（7/25），6篇文献进行随访[16-17，19-22]，随访最短1个月[16]，最长10个月[18]。纳入文献中，17篇文献为随机对照试验，占68%。研究表明针灸能够降低早发性卵巢功能不全患者卵泡刺激素FSH的水平，促进月经恢复[17]，还能够改善患者血管舒缩症状以及焦虑状态[16]，为患者提供更多治疗选择。已发表的针灸治疗早发性卵巢功能不全的文献的干预方案大多根据临床医生经验，对影响针灸疗效的辨证分型，针灸取穴，留针时间[19]，干预频率，是否使用电针，介入时机，配合治疗方案等问题仍有待深入探讨。比如，部分早发性卵巢功能不全患者临床症状不明显，甚至可能没有症状[10]，该如何辨证；现代医学将早发性卵巢功能不全分为隐匿期、生化异常期和临床异常期[2，20]，POI的针灸治疗是否需要分期[21，22]，如何分期，分期治疗的效果是否优于不分期；有妊娠需求的患者常寻求辅助生殖技术，针灸如何介入才能提高妊娠率；患者妊娠后是否应该继续针刺，针刺对活产结局有无影响；以上问题都需要临床数据来回答，因此有必要收集针灸临床证据。

1.3 病例注册登记研究

近年来，真实世界研究兴起[23-24]，与经典随机对照试验的严格限定受试者、干预方式、对照组，且随访与实际存在差异相比，真实世界数据更加能够反映临床实际诊疗过程与患者真实的健康状况[25]。病例登记注册是真实世界中常用的观察性研究方法的一种，旨在收集统一的数据用以评估某一特定疾病、状况或暴露人群的结局指标[26]，其结果可用于描述疾病的自然史，或确定干预措施的疗效、安全性、成本效益，为评价或改善临床治疗提供依据，其研究手段较为灵活，同一研究可为多个研究目的提供数据。国外开展病例注册登记研究较早，主要用于流行病学调查[27]，如对罕见病、传染病或重大疾病的发病率、死亡率调查或观察随访等[28-30]。国内开展的病例注册登记研究主要围绕心血管疾病、脑卒中、癌症等领域[31]，虽然病例注册登记研究为收集中医整体观念，辨证论治理论体系指导下的个体化的诊疗数据提供了更多的可能，但在中医药领域的开展尚处于起步阶段，已经开展的研究主要包括注射液如参芪扶正注射液、喜炎平注射液的上市后安全评价[32-33]。有关病例注册登记开展的针灸研究的讨论相对较少[34-35]。

1.4 国外POI病例登记注册研究现状

POI临床表现多样、病因复杂，约90%病例病因不明[36]，目前激素替代方案仍存在争议[37]，如何多维度的干预，提高患者生活质量，减少并发症，提高有生育需求患者的妊娠率成为生殖领域的研究热点[38-39]，国际上也在积极开展POI注册登记研究[40-41]，伦敦帝国理工大学Nick Panay教授牵头的POI国际病例登记注册研究，旨在收集POI患者的流行病学资料，了解疾病自然史以及不同干预措施，尤其是不同激素治疗方案的疗效。爱沙尼亚基因组中心通过病例登记注册研究的方法开展队列研究[42]，收集2003-2013年34 041名女性数据，了解爱沙尼亚继发性卵巢早衰患者的发病率，探讨手术原因导致的卵巢早衰与其他类型的继发性卵巢早衰的临床表现与发病机理。研究结果表明，继发性POI发病率为0.91%，手术导致的POI与继发性POI相比，骨质疏松，高血压，结缔组织的发病出现更早，过敏症状的出现较慢。绝经的年龄与月经不规律有关，与正常月经年数，初潮年龄，妊娠次数，活产次数，烟酒史，育龄期间的口服避孕药物史无关。

2 POI针灸病例注册登记研究

2.1 机遇

首先，针灸临床研究中高质量的随机对照试验逐渐增多[43-45]，针灸疗效与安全性得到认可，而系统评价的结果针灸的疗效仍存在争议，随机对照试验严格限定受试者、干预方式、对照组，导致其结果外推行不强，针灸与临床实际存在差异，且随机对照试验中的安慰针组的设置仍存在争议[46-47]，开展真实世界的针灸临床研究，是对针灸随机对照试验证据的补充，有重要意义。

其次，早发性卵巢功能不全发病率呈逐渐上升趋势，针灸治疗早发性卵巢功能不全有效而且安全[48-49]，且研究表明早发性卵巢功能不全早期干预能有效提高患者妊娠率[50]，为有妊娠需求的患者带来希望，提供更多选择。既往针灸研究对针灸干预后患者妊娠相关指标如基础窦卵泡数，获卵数，可利用胚胎数，优质胚胎数，移植胚胎数，种植胚胎数，临床妊娠率，活产率报道较少，一篇文献报道了电针配合盆底肌按摩后患者出现妊娠，胎儿发育良好，是否活产未见报道[51]。

本病病因复杂，治疗周期长，治疗难度大，患者求医心切，同时接受的干预手段较多，以上原因都增加了开展针灸治疗早发性卵巢功能不全随机对照试验的难度，因此有必要开展高质量的观察性研究，为验证性随机对照试验奠定基础。同时，针灸病例登记注册研究的开展，有利于形成学术共同体，目前国内已经建成针灸治疗POI专家工作室20余家，并由世界针灸联合会与中国针灸学会牵头形成专家委员会，成员包括针灸学，循证医学，临床流行病学，统计学，妇产科学等领域专家，对针灸干预方案，疗效评价方法，数据管理，质量控制等注册登记研究开展的相关问题展开深入探讨，且已陆续有国外相关专家加入。学术委员会通过多学科交叉与交流，能够提高病例注册登记研究质量，深化疾病认知。早发性卵巢功能不全患者容易失治误治[52-53]，各专家工作室的成立，有利于临床医生提高诊断，做到救其萌芽，早发现，早治疗。对医生来说，通过病例注册平台收集的信息还能够帮助医生不断优化个人的诊疗方案[54]。病例注册登记平台收集医生穴位配伍、干预频率，干预时间，配合治疗方案的同时，了解针刺对患者经期、经量、激素水平、卵巢储备功能、绝经症状以及辅助生殖结局等信息的影响，有利于医生不断完善治疗方案，提高疗效。

2.2 挑战

第一，技术挑战，针灸因其理论与实践的复杂性而给病例注册登记研究带来一定技术挑战，国际上尚无针灸病例登记研究的经验可供参考。以数据录入为例，临床医生日常诊疗工作量大，如何优化录入界面，保证数据录入的精确性、完整性和真实性的同时，做到用户友好，提高录入效率，对医生的招募与维持至关重要。

第二，伦理挑战，如何保证患者与医生数据的安全性与知识产权。早发性卵巢功能不全影响患者生理健康的同时，对患者心理也会造成影响，数据的泄露可能会加剧患者的不安。利用病例注册登记平台收集到的数据，如何保障医生的知识产权，也是不能忽视的问题[55]。

3 POI针灸病例登记注册研究展望

大数据时代的来临为针灸病例注册登记研究的顺利开展提供更多可能,比如开展国际多中心的病例注册登记研究。由中国中医科学院搭建的国际病例登记注册研究平台正在开展针灸治疗早发性卵巢功能不全，卵巢储备功能下降，卵巢低反应等研究，面向全球收集针灸临床证据，挖掘有效干预方案，了解疾病转归。

研究实施过程中应不断技术革新以提高医生录入数据的效率，如增加医生个人治疗方案模板、开发移动端APP、开发语音录入功能等；同时应保障医生的知识产权，明确数据使用的权限；保护患者的隐私权，对患者的姓名等涉及隐私的信息进行加密，加强数据库安全监管，保障数据安全。早发性卵巢功能不全针灸病例登记注册研究虽然面对诸多挑战，但是对收集针灸治疗的真实世界数据，提高临床疗效有重要意义，同时可能为针灸优势病种的研究开展模式提供有意的借鉴。