当归补血汤治疗糖尿病抑郁症的研究进展＊

王文恺，张 良，孙 悦，薛 梅,3＊＊

（1.南京中医药大学基础医学院 南京 210023；2.南京中医药大学药学院 南京 210023；3.南京中医药大学共病郁证研究所 南京 210023）

糖尿病（Diabetes mellitus）是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病，是目前已知并发症（Merger disease）最多的一种疾病。抑郁症（Depression）又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征的神经精神重症。二者都是全球性的健康危机，人们一般不会把这两个疾病联系在一起，事实上糖尿病容易与抑郁症“狼狈为奸”，形成糖尿病抑郁症（Diabetes mellitus with depression，DD）。经流行病学调查，60%-75%的糖尿病患者都伴有抑郁症状，甚至其中10%-35%的患者为重度抑郁，而抑郁患者的糖尿病发病风险是正常人的2倍[1]。根据发表在Nature子刊《Molecular Psychiatry》上的最新研究结果，当抑郁症与代谢风险因素结合在一起，2型糖尿病的患病风险会更高，甚至高于单个因素引起的风险总和，可能出现恶性环[2]。此外Nature子刊也发文称慢性工作压力和早年生活逆境已经变成了二型糖尿病的危险因素[3]。糖尿病需要通过终身节食或药物来控制病情，严苛的饮食禁忌，过高的药费开支，均可致使患者心理压力较大，叠加体内代谢环境变化因素，进而逐渐产生抑郁情绪；另因长期抑郁导致血糖难以控制，患者对治疗的依从性差，自杀倾向更为严重[4]。

DD已引起世界各国公共卫生组织的关注，ProfFrank Jsnoek[5]在柳叶刀子刊《Lancet Diabetes Endocrinol》中发文呼吁临床工作者关注评估糖尿病患者的心理状况，进一步改善糖尿病患者的抑郁情况。DD一旦确诊后，患者就应该进行相应的药物治疗和心理治疗，但是临床对于DD患者的治疗还未有有效手段和措施。目前DD主要治疗方案是在血糖控制稳定的同时进行抗抑郁治疗，抗抑郁药物以MAOIs、TCAs、5-HT、SARIs等为主，通常疗效周期短暂，且副作用大[6-8]，加上药物与药物之间DDIs等原因，限制了其广泛推广应用，目前尚未见到规范的大样本临床研究。故寻找多靶点、低毒、副作用小的治疗DD药物，是临床亟待解决的棘手问题。

相较于单一病种，共病领域研究较少，共病模型难以复制，其中抑郁共病引起较多关注。抑郁共病即抑郁症合并其他疾病，现代临床研究表明：抑郁症与心脏病，痴呆症，功能性消化不良等多种疾病有密切联系[9-14]。对于抑郁症与功能性消化不良的发病机制及治 疗 方 法 ，Dinan TG[15]等 在《Nature Reviews Gastroenterology&Hepatology》上利用‘脑-肠-微生物群轴-情绪’揭示抑郁症与胃肠道功能的紧密关系；黄熙[12，16]等利用证结合共病模式提出了“Gan轴”理论，建立了抑郁症-功能性消化不良的共病模型，并使用中药方剂柴胡疏肝散治疗，疗效明显。Calum D Moulton MRCPsych[14]提出抑郁症和2型糖尿病具有相近的生物学起源，尤其是2型糖尿病患者先天免疫的过度活化导致细胞因子介导的炎症反应，并可能通过下丘脑-垂体-肾上腺轴的失调来表现；此外胰岛素在链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠中的抗抑郁作用的研究[17]标志着DD共病模型的建立并直接揭示了2型糖尿病缺乏的胰岛素与抑郁之间直接证据。最新文献报道利用中药柴胡疏肝散干预动物DD共病模型以改善胰岛素信号在CUMS大鼠的肝和前额叶皮质传导与葡萄糖不耐受，进一步证明了糖尿病与抑郁症之间紧密的共病关系，而此共病模型的建立可为后续深入研究DD奠定了基础[18]。

1 中医“益气养血”方药治疗DD理论基础

中医认为，消渴的发生与情绪抑郁关系密切，消渴并发郁证基本病机为“本虚标实”，即消渴证以脏腑亏虚为本，郁证以的痰凝、气滞、血瘀为标。消渴证与郁证相交为病，相互影响，致使病情加重。中医中药的优势在于“整体论治”和具有多层次多靶点的特点，且不良反应少，可长期服用，疗效缓和而确切。当归补血汤（Danggui-Buxue Decoction，DBD）是益气养血的代表方，也是本课题组长期研究方剂之一。DBD出自金元时代李东垣的《内外伤辨惑论》，是由黄芪和当归两味药以5∶1比分组成的益气补血活血经典方剂，已传承数千年，具有调节免疫功能、改善血液流变学、抗炎调脂等作用[19-20]。方中黄芪为补气药，因其补肺助宣肃，养心益气血，健脾生阳气，护肝利疏泄，具有安五脏、益气利水、解郁消滞之功，故可用于抑郁症的治疗，同时补脾肺之气，以利肺气布津，脾胃生化津液精微，达到生津止渴之用，治内热消渴；君药黄芪与益气养血药当归配伍，作为“君臣对药”治疗心郁证常见于抗抑郁复方[21]。当归则补血养肝以助肝用、兼以活血通脉，对“思则气结”所致“郁证”可谓对证，其抗抑郁的作用值得进一步深入研究[22]。

2 当归补血汤治疗DD的现代研究

2.1 DD的发病机制

一般认为，DD的发生发展存在多重、双向关系，涉及遗传学、炎症、HPA轴、胰岛素抵抗等多种机制相互影响，但相关深入的分子机制研究报道较少。脑源性神经生长因子（brain-derived neuro throphic factor，BDNF）广泛存在中枢和外周神经系统，是神经营养因子家族中的重要成员。大量临床实验和动物实验均提示BDNF与精神障碍类疾病高度相关，另其对神经再生与修复过程具有普遍意义，所以我们认为，BDNF作为重要神经传感元件，在糖尿病并发抑郁症病因形成及对神经可塑性功能失常等方面发挥了至关重要的作用。例如：首先，BDNF-Va166Met基因呈现多态性，是糖尿病并发抑郁症的遗传因素；其次以BDNF为靶点的上游通路主要是环磷酸腺苷（cAMP）信号转导通路；其中CREB是细胞核内重要的转录因子，可被多条信号通路激活，其转录活性依赖于自身Serl33位的丝氨酸残基磷酸化，活化的CREB在神经元存活、突触可塑性和学习记忆等中枢神经系统活动调节中起着重要作用[23-25]。目前认为，抗抑郁药物主要通过cAMPCREB-BDNF通路调节BDNF表达，BDNF进一步可到达中枢作用位点，与其特异性酪氨酸激酶受体B（Tyrosine kinase receptor B，TrkB）结合，导致受体的二聚体化，从而激活TrkB络氨酸激酶活性，发生自身磷酸化和磷酸化生长因子受体接头蛋白（growth factor receptor bound protein 2，GRB2）和鸟苷酸释放因子（son of seven less，SOS）等。磷酸化的TrkB与GRB2-SOS复合物结合，随之激活一些小G蛋白，包括Ras蛋白，Rap1等，相继激活MAPK/ERK信号通路或PI3K信号通路发挥作用[26]。前炎性介质可能是DD联系的重要纽带之一：糖尿病导致的高血糖可能对许多组织的前炎性状态起作用，而大量前炎性介质聚体到达中枢神经系统后使得抑郁症状发展的通路被激活。Voleti B等人发现[27]Wnt信号也参与了DD的发生发展。此外，慢性不可预测的轻度应激CUMS程序诱导促肾上腺皮质激素释放因子CRF系统的活动过度，并随后在大鼠的下丘脑弓状核ARC中产生胰岛素信号传导的条件性丧失，已被证明是DD的重要发病机制[28]。

2.2 当归补血汤的临床应用

鹿伟[29]等人通过对内蒙古的96例糖尿病肾病（DN）患者8周的临床用药研究发现，当归补血汤辅以西医常规治疗手段能有效的降低DN患者血糖、血脂及尿蛋白水平，抑制全身性炎症反应，改善肾脏血液循环，有保护肾功能的作用，临床疗效显著。候氏[30]等人在给2型糖尿病伴早期糖尿病肾病患者服用常规降糖、降脂药的基础上配合加味当归补血汤3个月后发现，相较于单纯的西药组，结合使用加味当归补血汤后治疗DN疗效更为明显，调节机体免疫功能和，减少了尿蛋白排泄，且无不良反应，安全、可靠。彭敏[31]等将88例DN患者分成两组，在为期2个月的常规基础治疗-基础治疗+当归补血汤对比治疗后发现常规基础上联合当归补血汤治疗DN，有更好的降糖、减少蛋白尿作用，脂质代谢紊乱的调节、肾脏微循环的改善是给与当归补血汤后的重大变化，其可能为减轻糖尿病肾损害、保护肾功能的机制之一。黄芪为补气药的重要代表，在临床中很少用单药味黄芪治疗抑郁症，主要为复方配伍治疗抑郁症。以黄芪为主药的复方在治疗抑郁症中有很大优势，在临床中，黄芪与甘麦大枣汤相伍多用于治疗心脾两虚型抑郁症，如韦韩荣[32]用甘麦大枣汤配以归脾汤（暗含黄芪-当归配伍）治疗56例心脾两虚型抑郁症患者，治疗有效率达92.86%。用黄芪和宁心安神药物配伍可治疗心郁之证，如芪苈强心胶囊[33]，不仅改善了心力衰竭患者的心功能状态，也使心力衰竭患者的情绪得到改善，可有效治疗慢性心力衰竭合并抑郁症。王婕琼[34]等运用芪白平肺胶囊（黄芪、川芎、地龙、人参、薤白）治疗慢性阻塞性肺疾病合并抑郁障碍。莫婷婷等[35]运用黄芪建中汤（黄芪、大枣、白芍、桂枝、生姜、甘草、饴糖）治疗功能性消化不良合并抑郁症疗效显著。

2.3 当归补血汤的药效物质基础及治疗DD相关研究

Qi LW等[36]已利用HPLC-TOF/MS的准确定量了当归补血汤中15种主要成分。其中代表性物质咖啡酸、阿魏酸、芒柄花黄素、毛蕊异黄酮、黄芪甲苷、藁本内酯等已有大量文献支持对缓解抑郁症状，降低血糖有明显作用。研究也已经证明，在连续给药多天后，其中5种代表性药效物质，在肝脏、肾脏组织内分布较多，从药效物质分布的层面上揭示了其肝脏、肾脏保护作用[37]。罗映、Shaoli Zhang[38-39]研究表明，咖啡酸能在AA-COX2/5-LO信号通路参与对抑郁大鼠学习记忆障碍影响，同时其与氨基酸的衍生物有明确的降糖作用。谢伟彬、王旭焘[40-42]等人研究证实了阿魏酸的抗抑郁样作用及上调糖尿病大鼠肾脏足细胞nephrin、podocin蛋白表达，改善肾功能的效果。现代科学对黄芪的研究表明，其含有的黄芪甲苷通过抑制PERK一ATF4-CHOP途径缓解ERS从而抑制DN大鼠的足突细胞凋亡[43]；黄芪多糖能够降低NF-kBmRNA和TGF-β1mRNA在肾脏中的表达，并延缓DN的发展[44]。本课题组长期以来对于该方在GK糖尿病大鼠模型上的抗炎调脂疗效机理的研究发现DBD能够调节血脂，抑制主动脉MCP-1、ICAM-1及CD36基因的表达，降低CRP和TNF-α浓度，同时减少体重损失和水的摄入量，前期已发表SCI文章两篇[45-46]；另外，在此模型上观察当归补血汤主要吸收成分对GK大鼠肾保护作用发现，7种主要吸收成分能够代表母方发挥对GK大鼠的肾保护作用机制涉及氧化应激[47]。我们课题组在已进行的预实验发现，在大鼠强迫游泳急性抑郁动物模型上发现，与模型组相比，当归补血汤能够显著增加大鼠运动距离，血清和海马组织中BDNF水平显著升高。

3 结语

综上所述，临床上当归补血汤可显著改善糖尿病患者的高血糖症状。动物实验提示了以当归补血汤为代表的中药方剂治疗DD机制具有多靶点、多层面、多轴点的作用特征，目前对于其治疗DD作用机制仍不十分明确，以及各种作用机制之间的联系有待于进一步的研究。同时对于其活性成分的筛选提取对于抗抑郁新药及抗糖尿病药物的研发将有重要意义。此外，有关于其对神经血管单元、肾、视网膜细胞、神经可塑性及神经再生，细胞信号通路等方面的研究将是今后的重点拓展方向。