微波消融在肺癌治疗中的研究新进展

汪 超 张本华

(泰山医学院,山东 泰安 271016)

肺癌的发病率及死亡率居高不下，其5年生存率仅为18%[1]。肺癌常规治疗方案包括手术、放疗、化疗、靶向药物治疗、免疫治疗。对于早期肺癌，外科手术为首选，但一些无法耐受手术的患者肿瘤消融治疗是一个重要的替代选择，甚至是唯一的选择。对于晚期患者而言，肿瘤消融治疗可起到局部控制及减瘤的作用。相比于冷消融，经皮热消融为非手术患者的最佳选择之一。射频消融(RFA)是目前热消融中应用和研究最广泛的消融方式，而微波消融(MWA)是一种相对较新的替代方案。在动物实验和临床研究中证明，MWA相比于RFA，其存在更短的时间内会产生更大、更多的球形消融区及术中疼痛较轻的优势[2]。但MWA与RFA在并发症发生率及疗效方面是相似的[3]。MWA治疗后晚期患者易发生局部进展或复发，对于直径较大(>3 cm)的肿瘤局部复发率较高。对无法手术的肺癌患者，微波消融是一种有效、安全、微创的治疗方案[4-8]。

1 微波消融原理

微波消融是在影像学引导定位下，应用经皮穿刺技术将消融针置入肿瘤内部，微波天线在肿瘤内部发出电磁波(900～2500 MHz)，通过搅动组织中的水分子高速震荡进而产生足够热量，使组织温度升高，改变靶点周围的温度，快速升高到60 ℃以上，温度升高后局部组织发生蛋白质凝固，进而使肿瘤组织灭活，而消融范围通常为瘤体外0.5 cm来保证完全消融。微波消融后CT表现为有空泡形成、较低的CT密度和肿瘤体积不同程度的缩小。此外微波消融治疗后细胞毒性T细胞/调节性T细胞比例显著增加，消融治疗通过增加系统的细胞毒性T细胞/调节性T细胞来改变T细胞的平衡，从而进一步调节机体免疫力，增加患者免疫系统对肿瘤的杀伤。相比于冷冻消融，微波消融能通过增强机体抗肿瘤免疫功能来增加治疗效果[9]。

2 微波消融肺癌治疗中临床应用新进展

微波消融在肺癌治疗中的应用越来越广泛，越来越多的临床研究证明微波消融在晚期肿瘤患者减瘤及改善局部症状是安全有效的。同时在早期肺癌、与放化疗靶向药物结合、肿瘤进展后解救治疗、特殊部位、特殊病理类型消融的研究成为新的研究热点。

2.1 微波消融对无法手术早期NSCLC患者的治疗

手术是早期肺癌患者的首选治疗方式。然而对于高龄、自身合并其他疾病无法耐受手术及拒绝手术等早期肺癌患者，微波消融可作为手术治疗的替代方案。有研究表明CT引导下经皮微波消融是对于医学上不能手术的早期周围型非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的老年患者的治疗是安全有效的[10-11]。

Acksteiner C等[11]对28例年龄≥75岁，I期和IIA期淋巴结阴性的肺癌患者进行微波消融，消融后患者中位生存时间(MST)为35个月[95%可信区间(CI) 22.3～47.7月]，1年、2年、3年、4年的总生存率分别为91.7%、76.5%、47.9%和47.9%，局部进展的中位时间为28个月(95%CI为17.7～38.3月)。而另一项对于无法手术且淋巴分期为NO的患者临床研究表明，患者微波消融后5年生存率和无进展生存概率分别为58.1%和27.9%，大范围及多次微波消融对N0 NSCLC患者有效，且患者耐受性良好，仅有少数肿瘤局部进展。研究同时表明肿瘤体积大小是影响OS、DFS和局部肿瘤进展的主要预后因素[12]。CT引导下经皮穿刺肺微波消融是安全有效的，可以作为不能手术的早期周围型非小细胞肺癌的老年患者的首选治疗方案，甚至是唯一治疗方案。

2.2 微波消融联合EGFR-TKIs治疗EGFR突变肺腺癌患者

EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)作为EGFR突变类型肺腺癌的一线治疗方案，在治疗过程中可出现耐药。而对EGFR-TKI治疗过程中耐药出现非颅内转移的患者，可以进行消融治疗并继续应用EGFR-TKI。Ni Y[13]的一项研究，将EGFR-TKI治疗中出现非颅内转移的患者分为2组，一组给予微波消融后继续应用EGFR-TKI，另一组行化疗。无进展生存期1(PFS1)是从治疗开始到第一次进展计算，2组相似。无进展生存期2(PFS2)是指从第一进展到MWA或化疗后第二次进展。与化疗组比较,微波组患者PFS2显著延长(中位数为8.8个月和5.8个月)，同时总生存期(OS)延长(中位数为27.7个月与20个月)。对于EGFR-TKI治疗出现非颅内转移的患者，MWA联合EGFR-TKI能获得更好的无进展生存期(PFS)和总生存期。而对于初治的进展期EGFR受体突变肺腺癌患者，Wei Z等[14]去探索EGFR-TKI联合微波消融对比单纯EGFR-TKI治疗。MWA+EGFR-TKI对比单纯EGFR-TKI在无进展生存期和总生存期未能显示出优势。对于晚期EGFR突变肺腺癌患者，对比于单独EGFR-TKI治疗，MWA+EGFR-TKI治疗并没有表现出足够的优势。综上所述，对于晚期EGFR突变肺腺癌患者建议先行EGFR-TKI治疗，患者出现EGFR-TKI耐药并病情进展时建议给予MWA 并继续口服EGFR-TKI治疗。

2.3 微波消融联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌

进展期非小细胞肺癌的治疗为化疗或靶向药物联合局部治疗。在肺癌全身治疗发展的同时，目前正在探索新的肺癌局部治疗的方法，肿瘤微波消融是研究的热点[15]。一项研究选取了39例病人，除消融病灶外，至少还有一处病灶，在给予微波消融后，序贯给予含铂化疗方案，总客观缓解率和疾病控制率分别为28.2%和74.4%。中位无进展生存期为8.7个月(95%可信区间为5.5～11.9月)，中位生存期为21.3个月(95%可信区间为17～25.4月)[16]。微波消融联合化疗可使得患者从中受益，使患者的客观有效率、整体控制率及无进展生存期获得提高，同时微波消融联合化疗并发症虽然多见但都在可耐受范围内，并未出现严重的并发症。类似的研究表明微波消融联合化疗延长无进展生存期，而且不增加化疗所致的相关毒副作用[17]。综上所述，局部微波消融作为减瘤术，可减轻进展期患者的肿瘤负荷，进而增强化学治疗有效性。局部微波消融联合全身化疗可延长患者生存期。

2.4 微波消融在小细胞肺癌中的应用

对于非小细胞肺癌消融研究较多，由于小细胞肺癌恶性程度高，转移早，生存期短，对小细胞肺癌的微波消融研究较少。一项小样本临床研究，选取局限期及广泛期小细胞肺癌患者行微波消融，对于局限期小细胞肺癌患者，消融后未进行辅助治疗，其中位随访时间达16个月，消融效果局限性患者明显优于广泛期，初步分析表明，局限期小细胞肺癌患者给予微波消融而不联合其他辅助治疗，仍有良好的预后[18]。对于早期的小细胞肺癌患者，除了放化疗及手术等治疗方法外，微波消融同样能使患者受益，但由于研究相对较少，需要进一步的证实其有效性。

2.5 微波消融对放疗失败后肺癌患者的治疗

放疗作为肿瘤患者的局部治疗方案历史悠久。随着三维适形放疗、调强放疗、立体定向放射治疗的发展，肺癌患者可取得较好的局控率。但仍有一些患者出现放疗后局部进展，因为放疗危及器官射线剂量限制，这些患者往往无法进行第二次放疗，除继续应用全身化疗外，微波消融可以作为放疗治疗失败的解救方案。微波消融可提高局控率及生存率，微波消融对于NSCLC一线治疗后进展的患者，是一种安全有效的治疗方案[19]。Cheng M等[20]进行了一项临床研究，选取12例放疗后进展的患者，肿瘤直径平均大小为(34.2±12.8)mm，进行微波消融治疗后平均局部进展时间是14个月，中位生存时间为35个月。肿瘤直径<30 mm患者平均局部进展时间为23个月和直径>30 mm患者的平均局部进展时间为14个月(P=0.20)。复发率从最初消融后的50%降低到第二次消融时的20% 。放疗后的肿瘤组织容易坏死纤维化，其热传导能力增强，相对于未行放疗的肿瘤组织，其消融完全所需要的时间相对较短，对于放疗后的患者微波消融并发症并未见明显的增加，均在可耐受范围之内。对于放疗治疗进展后的患者，因无法行第二次放疗及手术，微波消融成为主要甚至唯一的局部治疗方法，肿瘤微波消融可明显提高肿瘤的局部控制率，延长患者生存期，同时随着消融次数的增加，消融范围更加广泛，消融更完全，肿瘤局部复发的概率下降。

2.6 微波消融治疗特殊部位肺肿瘤

肺癌微波消融的临床数据很多，但大部分为周围型肺癌，对于中央型肺癌、靠近血管、靠近心脏、纵膈、膈肌的肿瘤消融相关报道较少。Maxwell AWP等[21]对于靠近心脏的肺肿瘤的消融进行了临床研究，选择10例靠近心脏且直径<1cm的病人进行微波消融，患者短期内并没有发生心律失常，3个月内没有急性心梗， CT仅可见轻度局灶性心包增厚，心电图和超声心动图检查均正常。标准不良事件(CTCAE)1级并发症8例，但无严重并发症(CTCAE 3级或更高)。对于一些瘤体临近心脏患者，微波消融是可行的，但需要严格的挑选合适的患者。而对于其他特殊部位的临近胸壁的，已有学者进行人工气胸条件下微波消融的研究，研究证明人工气胸是一种安全有效缓解胸膜下肺肿瘤消融疼痛的方法[22]。对于这些临近胸膜、心脏、膈肌、大动脉等相对风险高的肿瘤，通过降低消融功率、人工气胸、缩短消融时间、严格把握适应证，保证消融的顺利进行及安全性，同时也可取得有效的局部控制率，从而延长患者的无进展生存期及总生存率。

3 肺癌微波消融并发症的研究进展

肿瘤微波消融是一种相对安全有效的治疗方法，在消融中及消融后可出现一些并发症，一些常见并发症大都在可控制的范围之内，给予积极对症处理后多可缓解，同时也存在一些相对罕见的并发症。

3.1 常见并发症的研究

微波消融常见并发症为气胸、胸腔积液、肺内感染、疼痛等[23]。一些研究表明，气胸与肺气肿直接相关，少量气胸患者可自行吸收，大量气胸需通过胸腔闭式引流治疗；胸腔积液与肿瘤距离胸壁的距离相关，肿瘤距离胸壁<1 cm为独立影响因素，少量胸腔积液可自行吸收，大量积液需给以胸腔置管引流治疗；肺炎与肿瘤直径大、穿刺次数、消融时间相关，给予抗炎治疗后好转；消融术中可出现疼痛，消融结束后疼痛多缓解。

3.2 其他并发症的研究

其他并发症为支气管胸膜瘘、皮下气肿、咯血、真菌感染。支气管胸膜瘘较少见，需要胸膜固定术或支气管内瓣膜植入术治疗。皮下气肿常与气胸同时发生或继发于支气管胸膜瘘[24]，需要外科处理。咯血多为消融过程中损伤局部血管所致，较少见但可合并致命风险。近年有关于肺癌微波消融后真菌感染的报道，侵袭性肺曲霉菌病为非常罕见的并发症，有消融后直接并发也有继发于气胸及支气管胸膜瘘的患者，一些患者经积极应用抗真菌药物后好转，严重患者可出现多脏器衰竭而死亡[25]，对于真菌感染要早期诊断并进行早期治疗。

4 展 望

微波消融对一些患者已被证实为安全有效的治疗方案，虽并发症常见但不阻碍微波消融作为有效的治疗方案。而且微波消融对于早期肺癌治疗、联合放化疗靶向药物治疗成为研究的热点，同时对于风险相对高的特殊部位肿瘤消融研究、小细胞肺癌的消融研究很少，值得去探索。同时早期癌局部微波消融联合纵膈预防照射能否延缓患者复发及延长患者无症状生存期及生存率也是值得去研究。微波消融联合化疗对比手术治疗，患者的收益如何也有待进一步研究。微波消融作为局部治疗，其优势会逐步的体现。