同是利尿剂，降压效果不一样

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

作为降压药，利尿剂在临床上的应用时间已超过半个世纪，多数降压指南推荐，利尿剂适用于大多数无利尿剂禁忌症高血压患者的初始和维持治疗，尤其适合：老年高血压/单纯收缩期高血压、充血性心力衰竭合并高血压、血压控制不佳或难治性高血压。在临床上，利尿剂有多种，每一种利尿剂对于治疗高血压的效果是不一样的，哪一些利尿剂更适合高血压治疗？在临床实践过程中，笔者发现一些医生，尤其是基层医生对这些问题确实不是十分清楚。

病例

患者男性，74岁，高血压22年，高血脂症6年，其父母亲均有高血压，而且父亲因脑出血去世。以往服用拜新同30mg/d，蒙诺10mg/d，血压控制较好，维持在130～140mmHg/70～80mmHg，近2年来血压控制不满意，在170～200mmHg/90～110mmHg。由于其父亲因高血压脑出血去世，所以患者十分重视血压的控制，3年来多次住院控制高血压，当地医生应用了许多高血压治疗方案，血压控制时好时坏。笔者细致检查患者并看了患者近3年的检查及其治疗，可以排除继发性高血压，检查过程中，笔者注意到了患者有焦虑及郁抑征象。

在当地医生治疗方案中，笔者还发现他们注意到了利尿剂的应用，但是所应用的种类较杂，几乎临床上所有的利尿剂均用了，而且有的利尿剂剂量较大，如双氢克尿噻25mg/bid，速尿20mg/tid，安体舒通20mg/qd-tid，吲达帕胺2.5mg/qd-bid。对此，笔者问他们为什么这样应用，他们说，这些药物都属于利尿剂，单从利尿效果看吲达帕胺可能与安体舒通相同，但是效果不如双氢克尿噻及速尿，速尿利尿效果又优于双氢克尿噻。他们还说，由于吲达帕胺又具有利尿及降压作用，在降压方面优于其他利尿剂。同是利尿剂如果降压效果不满意，可以加大其利尿剂剂量。笔者告诉他们，利尿剂的降压地位与其作用机制有关，常用利尿剂分类包括：袢利尿剂可抑制钠钾氯共同转运体，抑制了尿液的稀释及浓缩过程，因此有很强的利尿效应；噻嗪类利尿剂主要作用于远曲小管，主要抑制钠氯转运体，只影响尿液的稀释过程，因此利尿作用较为温和，小剂量噻嗪类利尿剂不会产生显著的利尿作用，但可持续增加钠排出，改善血管顺应性，降低阻力，发挥持续降压作用。由此可见，噻嗪类利尿剂的降压机制是降低外周血管阻力，而非缩减容量。吲达帕胺具有利尿排钠和舒张血管双重机制，而且半衰期较双氢克尿噻长，其降压效果要优于其他的利尿剂。安体舒通主要用于原发性醛固酮增多症和顽固性高血压。如果患者血清钾>5.0mmol/L，禁用安体舒通，当eGRF<30ml/（min·1.73m2）慎用安体舒通。其他保钾利尿剂，如阿米洛利、氨苯蝶啶等，阻断上皮钠通道，广泛用于已经服用其他排钾利尿剂的高血压患者，可作为二线用药。尚无临床研究评价这类药物降压的有效性，不应常规应用。袢利尿剂如速尿降压效果较噻嗪类利尿剂弱，主要用于心力衰竭合并水肿或更严重的慢性肾脏病[eGFR<30ml/（min·1.73m2）]患者，不应作为一线降压药物。

此外，笔者还告诉他们，由于该患者父亲是高血压脑出血去世，因此其比较重视对血压的控制，但由于3年来血压控制不满意，因而出现焦虑及郁抑，如果不进行治疗，血压难以控制。笔者给予患者拜新同30mg/d，蒙诺10mg/d，吲达帕胺2.5mg/d及百忧解治疗。半个月后医生告诉笔者，3天后患者血压趋于正常，7天后出院。门诊随访血压达标。

目前对利尿剂降压效果的认识

高血压患者无特殊情况下可平行选择五类降压药，因为降压药的作用主要是降压，降压治疗获益的主要来源是降压本身。同时大量临床研究表明，在不同年龄、种族、病理生理状态、合并症患者中，降压药所带来的治疗差异也是不容忽视的，其中60岁以上患者对利尿剂及CCB的治疗反应相对高于其他类别降压药。在临床实践过程中需要合理使用利尿剂，优选剂量和种类。噻嗪类利尿剂被推荐为高血压的一线治疗药物，是在世界范围内最常用的药物之一。噻嗪类利尿剂之间是有差别的，根据分子结构，噻嗪类利尿剂分为噻嗪型利尿剂和噻嗪样利尿剂两种。前者结构中包含苯噻二嗪核和磺酰胺基，包括氢氯噻嗪和苄氟噻嗪等（结构由苯噻二嗪核和磺酰胺基组成），后者结构中包含磺酰胺基，包括氯噻酮和吲达帕胺等。噻嗪样利尿剂的半衰期比噻嗪型利尿剂长（14小时比9小时），且有额外的药理作用，可能以不同方式影响心血管疾病风险。吲达帕胺具有利尿排钠和舒张血管双重机制：它通过抑制钠离子在肾脏远曲小管的重吸收增加尿钠排泄，产生利尿作用；其分子结构使其具有高度亲脂性，与血管壁结合，可增加前列环素PGI2和前列腺素PGE2的合成，产生直接的血管舒张作用。吲达帕胺抑制钙离子流，减少细胞内游离Ca2+，可使钙离子引起的血管张力下降50%。有研究表明，ACEI+吲达帕胺降压达标率优于ACEI+氢氯噻嗪。2012年，一项研究显示，噻嗪样利尿剂改善PWV（脉搏波传导速度）显著优于氢氯噻嗪。2011英国高血压指南推荐：如需使用利尿剂起始治疗或替换其他治疗，相对于传统的噻嗪类利尿剂（苄氟噻嗪和氢氯噻嗪），应优先选择噻嗪样利尿剂，如氯噻酮（12.5～25.0mg/日），或吲达帕胺（缓释片1.5mg/日，或平片2.5mg/日）。2014美国高血压学会（ASH）/国际高血压学会（ISH）高血压社区管理临床实践指南指出吲达帕胺在降低卒中和心血管事件方面的证据等级强于氢氯噻嗪。噻嗪类利尿剂的降压机制分为初始效应和长期效应。初期即给药的1～2周内，尤其是给药后48小时内，主要通过竞争性结合远曲小管始端Na+-Cl-同向转运体的Cl-结合位点，减少Na+和Cl-重吸收，促进Na+、Cl-和水的排出。此时机体血容量、细胞外液量、心输出量和血压明显下降，但总外周阻力代偿性增加。在血压下降的同时，交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS）系统激活。随着交感神经系统兴奋和RAS系统激活，6～8周后血容量、心排血量逐渐恢复至服药前水平。此时继续增加其剂量，利尿作用增强，但降压效果并不增加，提示降压作用基本与利尿作用无关，其降压效果主要是通过降低外周血管阻力实现的，但具体机制仍未完全明确。可能与因排Na+，降低血管平滑肌内Na+浓度，并可能通过Na+-Ca2+交换使胞内Ca2+减少，降低血管平滑肌对缩血管物质的亲和力和反应性，增强对舒血管物质敏感性有关。有研究发现氢氯噻嗪可以直接抑制血管平滑肌细胞内的碳酸酐酶，使细胞内PH升高，从而使Ca2+激活的K+通道开放，使细胞膜超极化。噻嗪类利尿剂的作用还包括：①部分阻滞电压依赖性钙通道的作用，从而使细胞内Ca2+含量减少，血管平滑肌舒张；②降低血管平滑肌细胞内RhoA和Rho激酶的表达，通过Rho/Rho kinase通路减弱血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和去甲肾上腺素的缩血管效应；③下调心肌、肾脏组织的AngⅡ受体。此外RAS系统有关基因的多态性也可影响氢氯噻嗪的降压作用，例如，AGT-6基因GG型、醛固酮合成酶（CYP11B2）基因CC型、CYP11B2 CC型联合ACE基因DD型对氢氯噻嗪的降压反应优于其他基因型。由此可见，噻嗪类利尿剂主要作用于远曲小管，主要抑制钠氯转运体，只影响尿液的稀释过程，因此利尿作用较为温和。小剂量噻嗪类利尿剂不会产生显著的利尿作用，但可持续增加钠排出，改善血管顺应性，降低其阻力，发挥持续降压作用，由此可见噻嗪类利尿剂的降压机制是降低外周血管阻力，而非缩减容量。对于慢性肾脏病患者，需要选择袢利尿剂，因其能有效地控制容量和血压。呋塞米为短效利尿剂，需要日服三次，否则利尿作用在短期内消失后更促使肾对水钠的潴留，造成相反效果。袢利尿剂如速尿降压效果较噻嗪类利尿剂弱，主要用于心力衰竭合并水肿或更严重的慢性肾脏病[eGFR<30ml/（min·1.73m2）]患者，不应作为一线降压药物。美国三大指南对噻嗪类利尿剂的推荐：JNC8指南：非黑人患者噻嗪类利尿剂等均为一线药物，黑人患者利尿剂为首选；ASH/ISH指南：≥60岁的老年高血压患者首选噻嗪类利尿剂与CCB；AHA/ACC/CDC科学建议：噻嗪类利尿剂适合于多数高血压患者的初始和维持治疗。2015年ESH年会中发布的一项研究表明，噻嗪类利尿剂可以显著降低高血压患者的骨质疏松性骨折风险，且独立于血压水平之外。JNC8指南认为，众多研究表明在改善心肾终点事件方面，起始使用噻嗪类利尿剂比ACEI/CCB更有效。从药物经济学考虑，噻嗪类利尿剂在成本效益比上极具优势，噻嗪类利尿剂的费用-效益比具有廉价优势，能够提高患者的依从性，实现广覆盖，尤其适合我国国情。噻嗪类利尿剂会影响血钾、血钠、血脂、血糖。对血脂的影响主要是升高总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平，应用第1年期间会升高5%～7%；而且与其他类型降压药相比，噻嗪类利尿剂在长期治疗中可使新发糖尿病增加3%～4%。小剂量应用噻嗪类利尿剂其副作用可大大减少，而且小剂量利尿剂通常可以很好地耐受，并显示可改善生活质量指标。临床实践表明使用小剂量利尿剂安全、有效、可行。在使用噻嗪类利尿剂同时，给予补钾或合用保钾利尿剂，糖代谢异常可在一定程度得到改善。单独应用大剂量噻嗪类利尿剂可引起血钾代谢异常，当血钾持续低于3.5mmol/L时，会增加新发糖代谢异常，降压的获益不能充分体现。噻嗪类利尿剂在高血压治疗中最好联合应用RASI，两者联合既可协同降压还可减少利尿剂造成的低血钾，并被循证医学证据证实有益。利尿剂治疗的大多数并发症与剂量和持续时间相关，使用前和使用过程中应定期监测血电解质、肾功能和血糖，有助于及时发现并纠正利尿剂所致不良反应。