外科手术围术期镇痛的研究进展

谢志进 综述，方 跃 审校

(1.成都市第七人民医院骨科，四川 成都 610041；2.四川大学华西医院骨科，四川 成都 610041)

疼痛是由实际的或潜在的组织损伤引起的一种不愉快的感觉和情感经历。急性术后疼痛通常是由机械、化学和热刺激等因素引起，合并有组织损害的急性疼痛信号启动外周和中枢疼痛通路。严重的急性疼痛还可能转化为慢性疼痛。尽管外科技术不断进步，麻醉的安全性也不断提高，但仍有大量比例的患者在术后没有得到充分的镇痛。持续有效地管理好术后疼痛会使患者明显受益，也会使手术和麻醉变得更安全。现在，人们越来越重视改善术后疼痛的控制措施，重点方向是对疼痛的良好控制和减少毒麻药品的使用，因此，多模式镇痛、预防性镇痛和个体化镇痛可能会变得更加普遍。

1 多模式镇痛(multimodal analgesia，MMA)

MMA被定义为不同的止痛药物和止痛技术相结合，通过不同的机制，引起镇痛效果相加或协同镇痛，同时又可以降低不良反应的镇痛方法。许多不同的MMA方式在文献中已被提及，并达成共识。美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)急性术后疼痛管理小组也建议临床医师在围术期尽可能使用MMA[1]。

围手术期疼痛可能导致神经敏感，从而导致持久的术后疼痛，因此，恰当的控制急性疼痛对患者短期和长期的治疗结果很重要，MMA技术通过经由中枢神经系统的转导、传输、调制和感知等各种途径协助控制急性疼痛，并试图预防神经致敏所致的可能的术后持续性疼痛，经广泛证实是有益的。多种药物与多种作用途径相结合的镇痛是MMA的基石。

1.1MMA的种类MMA通过互补机制作用于疼痛传导路径上的多个位点来优化疼痛的控制效果[2]，其方式包括药物和非药物干预，其中药物方面包括传统止痛剂(如局部麻醉剂，对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药、阿片类药物)和非传统药物(如抗惊厥药物、N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂[NMDA]、α-2肾上腺素能受体激动剂、抗抑郁药)，给药途径则包括局部、神经周围、硬膜外腔、蛛网膜下腔、静脉以及消化道等。非药物干预包括经皮神经电刺激、认知行为疗法、针灸、按摩、热疗、冷疗等方法，它们各有不同的询证医学推荐等级。

1.2传统的止痛剂传统止痛剂通过不同的作用机制在疼痛传导路径上的多个位点起作用。局部麻醉药物通过与神经细胞膜上钠通道内侧的受体结合，改变钠通道蛋白构象，使Na通道失活并阻止内流，由此阻断了神经冲动的传导，这种机制在局部(伤处)和中心(如静脉，神经阻滞、硬膜外)使用都可以发挥作用[3]；对乙酰氨基酚抑制中枢神经系统的前列腺素合成，在外周神经系统也有轻度抗炎作用；非甾体抗炎药在外周和中枢都可以通过抑制环氧化酶来阻断前列腺素的合成；阿片类药物具有多位点的作用效应[4]：在大脑中，阿片类药物激活下行疼痛抑制因子，在外周，它们通过减少炎性产物的释放发挥作用，在脊髓，阿片类药物减少突触前钙和钠流入，减少刺激性氨基酸(如P物质)的产生和释放，还可以减少突触后兴奋性。

相对于单独使用非甾体抗炎药或阿片类药物，联合使用两类药物可以达到更佳的术后镇痛效果。例如，患者围手术期联合使用非甾体抗炎药酮咯酸和阿片类药物比不使用酮咯酸在术后第一个24小时疼痛强度可显著降低，同时也可以发现两组术后吗啡等效药物用量存在显著差异[5]。

1.3非传统止痛剂一些其他类别的药物，它们虽不是传统意义上的止痛剂，但仍可用于多模式镇痛的管理，这些药物可以通过各种作用机制改变神经系统的转导、传输、调制和感知。抗惊厥药物，比如加巴喷丁，通过阻断钠通道抑制高频神经元活动，来降低神经元的过度兴奋[6]；门冬氨酸受体拮抗剂，比如氯胺酮，竞争性结合NMDA受体，从而抑制谷氨酸激活，而谷氨酸是一种分布于脊髓背角的刺激性氨基酸，它可以激活初级传入神经元[7]；α-2肾上腺素能受体激动剂，比如可乐定，作用于脊髓下行疼痛通路，激活受体刺激乙酰胆碱释放，而在上行疼痛通路，它可以抑制P物质释放，P物质是一种由初级传入神经释放的神经肽或神经递质，它结合到脊髓后角的次级神经元并产生动作电位，因此，如果能抑制P物质的释放就可以减少疼痛的传导[8]；抗抑郁药物，比如度洛西汀，在下行疼痛通路抑制突触前神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，这些神经递质对内源性的阿片系统产生作用，提高疼痛的阈值，并能阻止受损神经发出神经冲动，从而抑制疼痛[9]。

1.4非药物干预非药物干预措施是围手术期多模式疼痛管理计划的重要组成部分。它通过不同的机制和作用位点来缓解术后疼痛，这些干预措施作为围术期多模式镇痛的一部分其有效性已被证实：经皮神经电刺激被认为通过激活阿片受体从而激活下行疼痛通路，通过刺激Aβ神经纤维来降低中枢兴奋性和疼痛感知[10]；认知行为疗法，如术中暗示，放松法，引导想象，催眠，已被证明对于术后疼痛、止痛剂使用量以及焦虑的治疗都有一些积极的影响。虽然这些治疗的作用机制还不清楚，但是它们是无创，也不具有重大风险[11]。

其他非药物干预措施，如针灸、按摩、热疗、冷疗和触摸疗法被认为是安全的，但其作用机制尚未完全确定，也还缺乏对于缓解术后疼痛所能起到益处的证据，在实施治疗前应充分考虑设备投入、治疗时间消耗、同比低效率等成本问题。

1.5MMA和药物之间的相互作用MMA和多重用药是两个容易混淆但又截然不同的概念，这可能导致人们对MMA的安全性和有效性的质疑。多模式的方法强调对镇痛方式的合理选择与搭配，至少选用两种不同类别的药物或不同作用机制的疗法，而多重用药的处方质量都比较差[12]。所以，应尽量避免多重用药，因为适当和安全的处方需要尽可能少地使用药物，以减少潜在的药物相互之间的不良反应(drug-drug interactions，DDIs)。比如，同时使用两种非甾体类抗炎药(NSAIDs)用于止痛，就是属于不合理的多重用药，在这种情况下，医生必须特别小心患者胃肠道和急性肾功衰的风险增加。

阿片类药物是当发生中到重度疼痛时的镇痛金标准，大多数阿片类药物通过细胞色素P450酶系统代谢，这个系统代谢超过半数的药物。当使用一种药物导致另一种药物的吸收、分布、代谢和(或)清除时会发生药代动力学方面的相互作用[13]，包括阿片类药物在内的药代动力学相互作用可能导致镇痛效果减弱和药物毒性减小。

同时，药效学相互作用(例如同时服用阿片类药物和苯二氮卓类药物产生的镇静作用)是改变一个或两个仅有浓度变化而没有药代动力学改变的药物反应曲线的结果[14]。大约26%的使用阿片类药物治疗慢性非癌痛病症的患者存在药效学方面的相互作用，年龄在45～54岁的患者有更高的这种风险[15]，每个额外的处方都会增加患者此种风险，然而，相对于MMA的获益来说，即使这种风险存在，多模式的方式仍旧值得推荐，但人们应该注意药代动力学和药效学相互作用的可能性，并相应监控患者的不良反应。

2 预防性镇痛

超前镇痛的概念最早是由Crile在1913年首先提出的，他基于临床观察的假定认为：在外科操作之前进行的疼痛干预措施会比术后进行的镇痛干预更为有效。随后的实验证据表明，超前镇痛可能会减少或防止神经生理学和生物化学方面的有害因子向中枢神经系统的输入，这样能减少伤害性刺激(例如外科手术)对人体的影响。

现在，超前镇痛的概念正逐步被预防性镇痛所取代，因为超前镇痛所涵盖的时间及方式比较单一。预防性镇痛则是一种在组织损伤发生之前进行的以达到预防外周及中枢神经系统敏化的镇痛方式，引起术后疼痛的因素除了与手术操作本身有关，围术期的各种长期、短期伤害性刺激如肿胀、炎症反应、引流管刺激及功能锻炼引起的机械性变化等因素同样会导致术后疼痛，因此，预防性镇痛在时间上更强调是全程的、足够时间的，它是一种覆盖术前、术中、术后的有效镇痛手段[16]。通过减轻神经系统敏化，预防性镇痛被认为可以减少术后感觉过敏及感觉异常的发病率，还可以减少术后痛的严重程度及持续时间。

2.1NSAIDs在预防性镇痛中的作用阿片类药物和NSAIDs联合应用于围术期镇痛已有数十年的历史，早期的研究只是简单地报道了镇痛效果，而后期的研究特别评估了阿片类药物的节约效应：静脉注射赖氨酸乙酰水杨酸可减少术后病人约一半的阿片类药物需求，也减少了相应的镇静药用量[17]；预先服用吲哚美辛的开腹手术患者，其术后疼痛感更低，对吗啡需求量也更小，而与服用安慰剂的患者相比，具有更少的呼吸抑制作用[18]。

近年来的研究已经确定了NSAIDs药物的围术期镇痛功效和阿片类节约效应，而使用NSAIDs药物预防性镇痛的意义还在于它们的外围和中枢作用机制，这些药物通过抑制环氧化酶(COX-1和COX-2)，使前列腺素的产生减少，前列腺素是机体产生的可以完成一系列化学及生物学功能的基本化学物质，通过抑制外围和中枢的前列腺素产生，就可以发挥控制炎症、血管舒张、减缓疼痛、抑制发热的作用。但由于普通NSAIDs药物对凝血功能及胃肠道的风险相对较高，其在围术期的应用已有被选择性COX-2抑制剂所取代的趋势。

2.2选择性COX-2抑制剂在预防性镇痛中的作用

外科创伤导致的痛觉过敏可以引起COX-2酶的激活，这将会增加外周伤害感受器的敏感性[19]。传统NSAIDs药物同时抑制COX-1和COX-2酶，从而达到缓解疼痛和控制炎症的效果，但这可能带来对血小板正常功能的抑制和胃肠道毒性。从这点来看，选择性COX-2抑制剂对于术后疼痛管理似乎是一个很好的选择。目前常用的选择性COX-2抑制剂包括塞来昔布、依托考昔和帕瑞昔布，研究表明，COX-2抑制剂用作预防性镇痛可以减少术后疼痛和减少阿片类药物的整体使用量[20]。不过，与NSAIDs相比，COX-2抑制剂的最主要优势体现在它几乎不影响血小板功能和对胃肠道有更多的保护，因此这对围术期用药管理是很有益的。

LU等[21]通过在肺癌手术患者中设立实验组和对照组来研究帕瑞昔布的预防性镇痛作用，结果发现，实验组明显具有预防性镇痛作用，并且还能减少围术期焦虑的发生；Sun等[22]将塞来昔布应用于腹腔镜手术的超前镇痛的研究指出：塞来昔布超前镇痛可有效控制腹腔镜术后疼痛，并可以显著减少术后追加镇痛药物的需求；Boonriong等[23]的一项研究则提示依托考昔对术后疼痛具有确定性的预防作用。

上述研究提示，围术期使用COX-2抑制剂对于手术后疼痛、阿片类药物用量及住院时间的长短都是有积极意义的。未来的研究重点应该集中在如何选择最佳适应人群，何时是最佳给药时间，哪种用药计划能够最好的将疼痛维持在一个可控范围内并可抑制慢性疼痛的产生，怎样使用可以获得最佳的成本效益。

3 个体化镇痛

术后镇痛药物的种类和镇痛方法的选择可能会存在极大的个体差异。如果患者对治疗非常敏感或者不敏感，那么出现药物不良反应或者疼痛控制不佳的风险将明显加大。个体化用药应该被理解为是一种根据每一个体的镇痛代谢基因和疼痛敏感度来制定具体镇痛措施的管理方案[24]。

药物基因学研究单个基因中等位基因差异带来的影响和特定药物反应的相关可变性。基因变异与异常的止痛剂代谢表型有关，药效学和药代动力学的基因变异可能有助于在术前判断患者术后疼痛的风险和镇痛不良反应。例如，在2012年8月，由于出现了数例死亡病例，美国食品和药物管理局(FDA)对儿童扁桃腺切除手术时使用可待因镇痛的处方行为发出警告[25]，经调查，这些患儿的死亡原因是由于自身CYP2D6基因的遗传变异，导致可待因向吗啡的超速代谢，最终达到了吗啡的中毒水平。可以发现，基因变异能影响药物效力并增加术后使用止痛剂和多模式镇痛的危险性，因此，通过基因检测来优化治疗明显具有其合理性[26]。

当然，还需要更多的临床研究来确定这些与导致疼痛和镇痛反应相关联的基因，以及它们与手术病人的相关性，这些研究将会推动个性化用药的发展。目前的基因学发展速度非常迅猛，可能很快就会有关于疼痛敏感性和药物遗传学的发现被应用于临床实践[27]。

4 展望

目前，MMA的方法是减轻手术后疼痛的较好选择，通过使用至少两类的止痛药物和(或)非药物疗法，临床医师能够在疼痛路径上的不同位点，针对不同的疼痛机制施以治疗。而预防性镇痛通过提前给药防止了外周及中枢神经系统的敏化，因而明显降低了术后疼痛程度并降低了镇痛药物用量。这些治疗方式的选择在今后将随着对疼痛基因、遗传药理学和药物基因学的深入研究变得更加个性化。在未来，术前的基因检测可能成为常态，这种方法将有助于从基因适配、个体化用药方面指导临床医生更好地管理病人的术后疼痛，而不是让病人去经历这些镇痛不足的带来的反应及后果[27]。而MMA可能会被个体化用药的方法所取代，临床医生应该做好通过基因学来指导临床用药的准备[28]。