IgA肾病与巨噬细胞移动抑制因子

IgA肾病又称Berger病,肾小球系膜增生、系膜区IgA颗粒样沉积是其主要的病理特征,血尿、蛋白尿是其主要的临床表现。该病是全球最常见的原发性肾小球疾病,无论对个人还是社会均造成了极大的负担,故引起了全球肾脏病医生的广泛关注。IgA肾病发病男女比例为2∶1。全球发病率存在明显差异,非洲人发病率较低,与亚洲人群的高发病率形成鲜明对比。欧洲统计学数据表明，IgA肾病的发病数约占原发性肾小球肾炎的1/5～1/3,在中国和太平洋周边地区IgA肾病的发病率约占原发性肾小球肾炎的50%[1-5],造成这种明显的差别的原因较多,其中遗传、环境因素可能与之密切相关[6]。IgA肾病起病形式多样,单纯性镜下血尿是最为常见的临床表现,而呼吸道感染后出现的肉眼血尿,肾功能衰竭,以及以大量蛋白尿低蛋白血症为主要表现的肾病综合征及肾小球肾炎等也是其重要的临床表现形式。IgA肾病临床表现形式多样,可表现为单纯血尿,也可表现为肾功能不全,而且体征不具有特异性。目前我国IgA肾病多采用解放军肾脏病研究所提出的临床分型[7]。

1 IgA肾病临床表现和病理类型

近年的研究结果显示,IgA肾病的病理类型表现形式多样,其中弥漫性系膜增生型最为常见,近60%,其次为局灶节段增生型和肾小球轻微病变,局灶性节段型肾小球硬化 (FSGS)最为少见[8-9]。IgA病人临床表现与病理学类型存在相关性,病理表现为系膜增生的IgA肾病病人临床上主要表现为肉眼血尿和(或)单纯尿检异常;病理表现为系膜增生和FSGS的IgA肾病病人临床上主要表现为大量蛋白尿,也可能临床表现轻微[9];病理表现为FSGS和系膜增生性肾小球肾炎伴FSGS以高血压为主要的临床表现;出现慢性肾功能衰竭的IgA肾病病人FSGS是最为常见的病理类型[9-10]。此外,Haas病理分级以Ⅱ、Ⅲ级为主,而其他分级占比较少,可能与肾活检的时机或肾脏萎缩等其他因素相关[9,11]。

IgA肾病病人临床和病理表现的严重程度并不能完全符合。Lai等[12]提出“早期IgA肾病”的概念,其定义为临床上无高血压表现,尿蛋白较少,且无肾功能损害,肾脏病变轻微,该类病人预后较好。研究发现,1/3的IgA肾病病人临床表现为隐匿性肾小球肾炎,其中超过1/3的病人肾脏损伤偏重(HaasⅡ～Ⅳ级),而1/4～1/3的病人伴有不同程度的肾小球硬化或肾间质纤维化,提示临床表现轻微的IgA肾病病人病理损伤可能较重。此外,该研究发现蛋白尿(包含≤1 g/24 h)与IgA肾病病变的严重程度显著相关。与单纯性蛋白尿的病人相比,伴有蛋白尿病人的病理显示肾脏损伤较重 (HaasⅡ级以上)的风险是增加的,并且肾脏病理损伤的风险与尿蛋白呈正相关[13]。

临床表现有高尿酸血症、持续性蛋白尿(尤其是尿蛋白>1 g/24 h)、高血压、肾功能损害者,病理表现为肾小球硬化、间质纤维化、大量新月体形成是影响IgA肾病的独立危险因素[14-15]。原发性IgA肾病的发病病因和发病机制均不明确,病理的改变复杂,其临床表现形式多样,而且表现程度不一,临床和病理表现的严重程度有时并不相符,临床上镜下血尿可能是该病发病多年仅有的临床表现,也可诊断该病后迅速进展为终末期肾病(ESRD)。目前作为有创性检查的肾穿刺活检术对判断该病的进展有重要意义,但病人依从性差。因此,寻找能够反映肾脏病理损害和肾脏预后的无创性生物标志物,以评估病人病情、指导治疗具有重要的临床意义。

2 巨噬细胞移动抑制因子(MIF)

2.1 MIF的结构、来源及生物学作用 垂体、单核巨噬细胞和激活后的T淋巴细胞等细胞是MIF的产生来源,MIF是多功能性蛋白分子,存在多种生物学活性,且该活性与细胞因子、神经内分泌激素乃至和酶等具有相似性。MIF的分泌和激素存在相似性,下丘脑-垂体对其有控制作用,此外糖皮质激素对它的合成及分泌有调节作用[16]。人与鼠的MIF在分子结构、特性上有90%的同源性。MIF的蛋白质结构具有高度保守的特点,其相对分子质量为12.5 kD,由115个氨基酸残基组成。α和β链组成的MIF蛋白质是三聚体结构,寡聚体是其常见的活性表现形式。MIF发挥生理作用的细胞主要是巨噬细胞,通过抑制该细胞的游走和移动,使巨噬细胞聚集于炎症存在的部位,刺激细胞因子的分泌[如白介素(IL)-1、IL-2、IL-6、IL-8,肿瘤坏死因子α(TNF-α)及干扰素γ(IFN-γ)等],一氧化氮(NO)的释放,环氧化酶2(COX-2)的诱导,通过间接途径增强了巨噬细胞的生理作用,从而广泛参与细胞体内免疫应答及免疫调节反应。

MIF是一种独特的蛋白质,它参与炎症反应、免疫反应、细胞生长以及血管生成。MIF与多种疾病的发病相关,动脉粥样硬化、肾小球肾炎、IgA肾病、Crohn病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、肿瘤、迟发型超敏反应、移植排斥反应及创伤愈合等很多疾病均与其相关[17-18]。

2.2 MIF与肾脏疾病的关系

2.2.1 MIF和巨噬细胞:大量的研究证明,单核巨噬细胞参与了肾脏疾病的进展。巨噬细胞在肾小球肾炎中发挥了非常重要的作用。在肾脏组织内浸润的巨噬细胞参与了各种新月体的形成;肾小球和肾间质内巨噬细胞的浸润与肾功能的损害和肾组织的损伤是紧密相关的[19]。MIF通过对巨噬细胞在炎症部位的趋化、移动的抑制以及通过促进TNF-α、IL-1的分泌,导致肾脏损伤的发生,而与此同时,活化的巨噬细胞也可分泌MIF,加重肾脏的炎症程度,导致恶性循环。

2.2.2 MIF与各种肾脏疾病:MIF在肾疾病的进展中起到了重要的作用。在肾脏病的基础研究方面,Sasaki等[20]发现其转基因小鼠的足细胞增强表达的MIF可以损伤自身的足细胞,从而使肾小球硬化加速,并最终导致小鼠尿毒症的发生。与此同时,MIF也可促进肾小球系膜硬化,其作用机制与其刺激转基因小鼠足细胞产生的IL-1,TNF-α相关。IgA肾病病人肾组织内MIF表达上调的机制尚不清楚。Leung等[21]发现,多聚IgA在体外可增强肾小球系膜细胞的MIF和TNF-α的表达。MIF与TNF互相导致对方产生的增加,应用中和抗体阻断TNF-α表达可减少MIF分泌。MIF促进巨噬细胞在肾脏局部的趋化,进一步分泌TNF-α、IL-1等细胞因子,导致肾脏的损伤。而通过阻断MIF与其他细胞因子相互影响的任何环节,都可能导致肾脏疾病发展的减缓。

在肾脏病的临床研究方面,孔耀中等[22]研究发现,人类原发性肾小球肾炎的肾组织中MIF的表达与正常肾脏组织相比,是显著升高的；约3/5～3/4的肾小球细胞及约半数的肾小管上皮细胞表达的MIF水平明显升高；约3/4的巨噬细胞表达MIF,而且MIF的水平产生于新月体形成的部位和肾小管-肾间质病变的部位,表明MIF与肾脏的损伤是紧密相关的。

陈伟英等[23]研究发现,狼疮性肾炎病人肾脏MIF的表达及尿MIF浓度明显升高,Ⅲ、Ⅳ型狼疮性肾炎尿MIF浓度与肾组织MIF的水平、狼疮肾活动指数、肾小管损害呈正相关。Matsumoto等[24]发研究发现,IgA 肾病病人出现的肾损害呈活动性时,尿MIF表达与对照组相比增加,该类病人尿MIF水平与尿蛋白、肾小球的新月体形成、增生均具有明显的相关性。而Brown等[25]发现尿MIF浓度对肾移植病人的急性排斥反应的发生具有重要的判断价值。因此在临床上,作为非侵入性指标的尿MIF对肾小球疾病尤其是新月体性肾小球肾炎具有重要的意义。

Honda等[26]研究发现，IgA肾病和狼疮性肾炎等肾小球疾病的病人中血清MIF水平明显高于正常对照组,虽然其血清浓度在肾小球疾病之间差异无统计学意义,但其与肌酐清除率(Ccr)的相关性具有统计学意义。但国外Brown等[27]研究发现,血MIF在包括狼疮性肾炎等肾脏疾病中和正常对照组的差异无统计学意义。陈伟英等[23]与Honda的试验结果相同,但异于Brown的研究结果,可能的原因是后两者入选的狼疮性肾炎病人存在该病的全身性的活动性病变。Taniguchi等[28]研究发现,在IgA肾病病人的肾小管上皮细胞中MIF的表达增强,MIF在肾组织的表达与肾脏的损害严重性呈正相关。

研究发现抗MIF抗体有对肾脏有保护作用。Leung等[29]在IgA肾病的研究中发现,通过抗体对MIF的抑制可以减缓肾脏的损伤。邹敏书等[30]以抗Thy-1肾小球肾炎(ATG)大鼠为研究对象,MIF对转化生长因子β1(TGF-β1)的生成具有促进作用,通过阻断MIF可以减少TGF-β1的生成,进一步导致后者在肾脏的表达减少,最终减轻试验大鼠的肾脏损伤。Foote等[31]研究发现,通过注射抗MIF抗体可减轻肾脏组织内巨噬细胞的浸润,减轻肾脏病理损伤,血Cr、BUN水平的下降,说明MIF在免疫相关的肾脏疾病的发生发展中发挥了极其重要的作用。

IgA肾病时MIF高表达,而且MIF与IgA肾病的临床和病理是密切相关的,由此我们可以推测MIF可能成为IgA肾病诊断和预后的重要的标志。因为MIF在IgA肾病的发病过程中起非常重要的作用,所以阻断MIF的表达可能对IgA肾病起到重要的治疗作用。目前IgA肾病的治疗方法相对较少且部分治疗效果较差,多个国家医学研究人员在应用抗MIF抗体及MIF互变异构酶活性小分子量抑制物治疗IgA肾病时,均取得了良好的效果[32-33]。阻断IgA病人体内MIF的作用可能会减轻IgA病人肾脏的病变程度,可能是治疗IgA肾病的新的研究方向。这对进一步有效治疗IgA具有重要的理论与现实意义。

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[1] Schena FP. A retrospective analysis of natural history of primary IgA nephropathy worldwide [J]. Am J Med, 1990, 89(2):209-215.

[2] Berthoux FC, Mohey H, Afiani A. Natural history of primary IgA Nephropathy[J]. Semin NePhrol, 2008, 28(1):4-9.

[3] Li LS, Liu ZH. Epidemiologic data of renal diseases from a single unit in China: Analysis based on 13,519 renal biopsies[J].Kidney Int,2004,66(3):920-923.

[4] Simon P, Ramee MP, Boulahrouz R, et al. Epidemiologic data of primary glomerular diseases in western France[J].Kidney Int,2004,66(3):905-908.

[5] Wirta O, Mustonen J, Hehn H, et al. Incidence of biopsy-proven glomerulonephritis[J].Nephrol Dial Transplant,2008, 23(1):193-200.

[6] Hsu SI. Racial and genetic factors in IgA nephropathy[J].Semin NePhrol,2008,28(1):48-57.

[7] 张馨, 黎磊石, 孙骅,等. 不同类型IgA肾病的流行病学及临床特点分析[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2006,15(4): 305-310.

[8] Koyama A, Igarashi M, Kobayashi M, et al. Natural history and risk factors for immunoglobulin a nephropathy in Japan[J]. Am J Kidney Dis, 1997, 29(4):526-532.

[9] 徐海山,庄永泽,余英豪.福建地区571例IgA肾病流行病学特点[J]. 临床肾脏病杂志,2007,7(4):161-163.

[10] 梁兰青,刘阳,冯维,等.原发性IgA肾病402例临床与病理分析[J].中华肾脏病杂志, 2007,7(3):112-115.

[11] Manno C, StriPPoli GF, D’Altri C, et al. A novel simpler histological classification for renal survival in IgA nephropathy: A retrospective study[J]. Am J Kidney Dis, 2007, 49(6):763-775.

[12] Lai MF, Szeto CC, Choi PC, et al. Characterization of early IgA nephropathy[J].Am J Kidney Dis, 2000,36(4):703-708.

[13] 吕继成, 张宏, 刘刚, 等. IgA肾病呈单纯蛋白尿和(或)轻度蛋白尿临床病理分析[J].中华肾脏病杂志, 2004,20(6):418-420.

[14] Ohno I, Hosoya T, Gomi H, et al. Serum uric acid and renal prognosis in patients with IgA nephropathy [J]. NePhron, 2001,87(4):333-339.

[15] 杨念生,武庆庆,杜勇,等.影响IgA肾病预后的危险因素分析[J]. 中华内科杂志,2005,44(8):597-600.

[16] Sun HW, Bernhagen J, Bucala R, et al. Crystal structure at 2.6-angstrom resolution of human macrophage migration inhibitory factor[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1996,93(11):5191-5196.

[17] Santos LL, Morand EF. Macrophage migration inhibitory factor: A key cytokine in RA,SLE and atherosclerosis[J]. Clin Chim Acta, 2009, 399(1/2):1-7.

[18] Zhao Y, Shimizu T, Nishihira J, et al. Tissue regeneration using macrophage migration inhibitory factor-impregnated gelatin microbeads in cutaneous wounds[J]. Am J Pathol,2005,167(12): 1519-1529.

[19] Lan HY, Yang N, Nikolic-Paterson DJ, et al. Expression of macrophage migration inhibitory factor in human glomerulonephritis[J].Kidney Int,2000,57(2):499-509.

[20] Sasaki S, Nishihira J, Ishibashi T, et al. Transgene of MIF induces podocyte injury and progressive mesangial scleroeis in the mouse kidney[J].Kidney Int,2004,65(2):469-481.

[21] Leung JC, Tang SC, Chan LY, et al. Polymeric IgA increases the synthesis of macrophage migration inhibitory factor by human mesangial cells in IgA nephropathy[J].Nephrol Dial Transplant,2003,18(1):36-45.

[22] 孔耀中,黄英伟,陈统清,等.巨噬细胞移动抑制因子在原发性肾小球肾炎肾脏组织中的表达及其意义[J].中华肾脏病杂志,2000,16(6):383-386.

[23] 陈伟英,李广然,余学清,等.尿巨噬细胞移动抑制因子与狼疮肾炎肾组织损害的关系[J].中华肾脏病杂志,2004,20(2):83-86.

[24] Matsumoto K, Maruyama N, Maruyama T, et al. Elevated macrophage migration inhibitory factor(MIF) levels in the urine of patients with focal glomerular sclerosis[J]. Clin Exp Imm Unol, 2005,139(2):338-347.

[25] Brown FG, Nikolic-Paterson DJ, Chadban SJ, et al. Urine macrophage migration inhibitory factor concentrations as a diagnostic tool in human renal allograft rejection [J].Transpl-antation, 2001,71(12):1777-1783.

[26] Honda K, Nishihira J, Nitta K, et al. Serum levels of macrophage migration inhibitory factor in various types of glomerulonephritis [J]. Nephron, 2000, 86 (1):91-92.

[27] Brown FG, Nikolic-Paterson DJ, Hill PA, et al. Urine macrophage migration inhibitory factor reflects the severity of renal injury in human glomerulonephritis[J]. J Am Soc Nephrol, 2002, 13 suppl(1):S7-S13.

[28] Taniguchi Y, Yorioka N, Yamashita K, et al. Macrophage migration inhibitory factor in IgA nephropathy[J]. Kidney Int, 1998, 54(6):2245-2246.

[29] Leung JC, Chan LY, Tsang AW, et al. Anti-macrophage migration inhibitory factor reduces transforming growth factor-beta 1 expression in experimental IgA nephropathy[J].Nephrol Dial Transplant,2004,19(8):1976-1985.

[30] 邹敏书，何威逊，余健，等. Thy-1肾小球肾炎大鼠抗MIF对TGF-β1表达的影响[J].临床肾脏病杂志，2006，6(6)：274-277.

[31] Foote A, Briganti EM, Kipen Y,et al. Macrophage migration inhibitory factor in systemic lupus erythematosus [J]. J Rheumatol, 2004, 31(2):268-273.

[32] Senter PD, Metz CNl. Macrophage migration inhibitory Factor (MIF)tautomerase and biological activities by acetaminoPhen metabolites[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2002, 99(1):144-149.

[33] Lubetsky JB, Dios A, Han J, et al. The tautomerase active site of macrophage migration inhibitory factor is a potential target for discovery of novel anti-inflammatory agents[J]. J Biol Chem, 2002, 277(28):24976-24982.