肠道菌群和老年2型糖尿病的研究进展

肠道菌群在人体的消化、代谢、营养及免疫调节方面发挥着重要的作用,人口老龄化的快速发展使得老年2型糖尿病(T2DM)病人与日俱增,越来越多的研究表明肠道菌群和肥胖、T2DM等代谢性疾病存在一定的相关性,在老年T2DM的发生发展中肠道菌群也扮演着重要的角色。

1 老年2型糖尿病

在我国糖尿病(DM)病人中, 60岁以上者患病率在20%以上,比20～30岁人群高出10倍,年龄每增加10岁DM的患病率提高68%,老年T2DM包括60岁以后才发病或者60岁以前发病而延续至60岁以后的病人,其发病可能与基因遗传、环境因素以及基础代谢率下降和胰岛素敏感性下降等一系列因素相关。老年T2DM具有较高的发病率,起病隐匿,症状不典型、且容易合并心脑血管等多系统的严重并发症等特点[1]。老年T2DM病人以胰岛素抵抗和B细胞分泌缺陷为主要特征。研究发现老年T2DM病人,超重和肥胖者多,37.2%为中心性肥胖,且存在脂代谢紊乱,从而导致胰岛素抵抗,其中中心性肥胖与血糖代谢的关联性更强,可诱发胰岛素抵抗[2-3]。老年T2DM病人的糖化血红蛋白水平越高,血糖越高,而胰岛素敏感性越低,胰岛B细胞分泌能力越弱[4]。

2 肠道菌群和老年T2DM的相关性

人体肠道中寄居着约1014个左右微生物,种类近千种,菌群的细胞总量接近人体自身细胞的10倍,人体中微生物总重量达2 kg,人体2/3的微生物具有特异性,其基因数量为人体自身的150倍,人体肠道内微生物的多样性是微生物群体本身和他们的宿主共同进化的结果[5]。肠道菌群主要包括厚壁菌、放线菌、拟杆菌和变形菌等, 其中放线菌里的双歧杆菌和厚壁菌里的乳酸菌是典型的益生菌,有益于宿主的健康;变形杆菌和假单胞菌等则可以导致疾病。正常成人体内肠道菌群处于一个稳态,而肠道的微生物参与人体的生长发育过程,对于人体的健康和疾病的发展起到重要的作用[6],由于个体差异巨大,形成一个复杂的微生态系统。肠道菌群影响着人体的消化、代谢系统,可以预防病原体的定植,合成有益的物质和维生素,调节免疫等多种作用[7]。

2010年时Larsen等[8]研究发现肠道菌群与T2DM、肥胖等代谢性疾病之间有关联,同时有可能通过改变肠道菌群来控制DM。Amar等[9]一项前瞻性病例对照研究收集了3280名正常体质量及糖耐量异常的受试者,平均随访9年,发现肠道菌群16srDNA浓度可以作为肥胖及T2DM发病的预测因子,DM病人表现出更高肠道菌群的浓度,肠道菌群16srDNA水平升高者发生T2DM的风险比正常人群高1.35倍。2014年吴文俊等[10]发现老年T2DM病人肠道菌群中,双歧杆菌显著减少,肠球菌和大肠杆菌显著增多,合理使用抗生素和高纤维膳食有利于肠道益生菌的生长,有利于老年T2DM病人的血糖控制。徐珂莹等[11]对绍兴地区37例老年T2DM病人肠道厚壁菌群的研究显示,与健康老年人相比,其肠道内直肠真杆菌属、普拉梭菌属、柔嫩梭菌属和消化链球菌属均显著减少,这些肠道菌群可能在T2DM的发生发展过程中发挥重要作用。许海波[12]研究广西地区315例老年T2DM病人肠道内菌群的变化,发现与非DM组相比,T2DM组的肠球菌数量明显增加,双歧杆菌和拟杆菌数量明显减少,提示肠道菌群在老年T2DM的发病中起到十分重要的作用。Sedighi等[13]进行的病例对照研究(包括18名T2DM,18名非DM)显示2组受试者体内肠道菌群的数量有着明显的差异,T2DM病人组体内乳酸菌数量明显高于正常人,而双歧杆菌则更多地见于正常人,提示T2DM可能与肠道菌群的变化相关。以上均表明肠道菌群和老年T2DM紧密相关,肠道菌群参与到老年T2DM的发展过程中。

3 肠道菌群与老年T2DM的有关机制

3.1 肠道菌群与胰岛素抵抗 老年T2DM病人体内血清铁蛋白会升高,伴随着胰岛素抵抗逐渐增加,胰岛B细胞功能呈下降趋势[14]。肠道菌群影响代谢性疾病的机制目前尚未完全明确,有研究表明胰岛素抵抗与肠道菌群相关,而内毒素(LPS)可能是肠道菌群导致胰岛素抵抗的重要中介。Cani等[15]进一步研究发现,在大鼠体内发现胰岛素抵抗与细菌炎症相关,通过抗生素的治疗改变了肠道菌群,可以减少内毒素血症、炎症和盲肠内血浆LPS的含量,提示改变肠道菌群可以控制DM的发生。Backhed等[16]首次发现肠道内无菌大鼠移植了正常成年大鼠菌群后,尽管减少了食物供给,2周后体内仍产生了高达60%的体脂含量和胰岛素抵抗,观察发现菌群促进了肠道内单糖的吸收,导致了肝脂质体的生成。Furet等[17]在30例肥胖病人(其中7例是T2DM)进行胃旁路手术,肥胖者体内拟杆菌/普氏菌群在术后3个月较术前减少,这与肥胖呈负相关;大肠杆菌在术后3个月增加且与体脂含量和瘦素水平成反比,乳酸菌在术后3个月下降,普拉梭菌在DM病人体内更低,这些病人经胃旁路术治疗6个月后菌群恢复正常且改善了胰岛素抵抗。Vrieze等[18]认为改变肠道菌群与肥胖和胰岛素抵抗相关,他们从瘦人体内提取的肠道菌群灌注到伴有代谢综合征的男性受捐赠者肠腔内,6周后发现接受者体内的胰岛素敏感性增加,同时伴有产丁酸盐的肠腔内菌群的升高。丹麦Le Chatelier等[19]研究显示低丰度的肠道细菌个体中具有较高的脂肪含量、胰岛素抵抗和血脂异常,与高丰度的菌群相比,具有明显的炎症表型,而这些肠道微生物的分类与一些炎症表型和肥胖、DM等具有一定关联。有研究表明,自发性T2DM大鼠OLETF,在DM发生之前,肠道菌群的结构就已发生变化,并且在DM发生发展的过程中,肠道菌群结构发生动态变化,肠道菌群的紊乱可能通过诱导肠道炎症反应及肠屏障受损而促进内毒素血症,加强胰岛素抵抗[20]。

3.2 肠道菌群与胰高血糖素样多肽-1(GLP-1) GLP-1是一种肠促胰素,具有多种生理效应,GLP-1受体激动剂是新型的治疗糖尿病药物,GLP-1的分泌与肠道菌群呈一定程度的相关性。老年T2DM病人GLP-1作用减弱,特别是糖耐量异常及DM病人餐后,GLP-1分泌减少,糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)水平升高,GLP-1类似物产生;GLP-1类似物在降低血糖控制不佳病人的糖化血红蛋白水平上和胰岛素同样有效[21]。研究显示使用了GLP-1类似物(利拉鲁肽)降低了DM大鼠肠道菌群的丰度,与肠道菌群的丰度呈负相关[22]。一项meta分析显示，在T2DM病人中,GLP-1受体激动剂的治疗还可以明显减少有害心血管疾病的发生,至少在短期和低风险的人群中如此[23]。已知老年T2DM病人中存在着脂代谢紊乱,GLP-1可通过脂肪组织中的GLP-1受体,剂量依赖性的促进前脂肪细胞和成熟脂肪细胞释放性质,从而减肥并改善病人的胰岛素抵抗[24]。有研究发现益生菌改善胰岛素抵抗可能是通过降低GLP-1,增加肠道内脂多糖的含量,增加肠道通透性,上调炎症因子等多种机制实现的[25]。

3.3 肠道菌群与短链脂肪酸(SCFA) 肠道菌群发酵产生的SCFA也称挥发性脂肪酸,主要包括乙酸、丙酸和丁酸,SCFA可以调节肠道菌群,维持体液和电解质的平衡。SCFA可能通过调节胃肠道激素分泌、胰岛素敏感性及糖脂代谢,参与了老年T2DM的发生发展。SCFA有两种特异性受体,G蛋白偶联受体41(GPR41)和G蛋白偶联受体43(GPR43),SCFA可以激活这2个受体,导致GLP-1分泌增加[26]。如果SCFA减少,GLP-1分泌亦降低,从而血糖升高。Freeland等[27]发现 SCFA可通过GLP-1、肽YY、瘦素等胃肠道激素的分泌,降低体内血糖,改善机体胰岛素抵抗。有研究表明二甲双胍能改变459例T2DM病人,包括部分老年T2DM病人的肠道菌群,使得对机体有利的SCFA增加,从而降糖[28]。研究进一步显示GLP-1类似物(利拉鲁肽)除了降低DM大鼠肠道菌群的丰度,还可增加粪便SCFA的含量,与SCFA呈正相关[22]。研究发现在膳食中补充SCFA可以改善血糖和胰岛素的敏感性[29]。

3.4 肠道菌群与胆汁酸 肠道菌群参与老年T2DM病人体内胆汁酸代谢,通过法尼脂衍生物X受体(FXR)和跨膜G蛋白偶联受体5(TGR5)改变了胆汁酸成分,调节了T2DM的脂质代谢,维持血糖平衡,还可以改善T2DM并发症非酒精性脂肪性肝病的发展[30]。肠道菌群影响胆汁酸代谢,胆汁酸也调控肠道菌群的稳态。张勇等[31]在动物模型实验中发现益生菌L.casei可以显著改善双歧杆菌数量，并显著降低肝糖原含量和肠道梭菌数量,且对大鼠空腹血糖、餐后2 h血糖、葡萄糖耐量水平有着极显著的改善作用,这种作用与血浆内毒素水平、INOS水平和总胆汁酸水平以及尿液氯离子浓度的降低有关。

4 肠道菌群可以作为防治老年T2DM的新靶点

目前大量的研究表明肠道菌群和肥胖、胰岛素抵抗、DM、心血管疾病等诸多疾病息息相关,对于肠道菌群的调控可以改善机体的代谢,甚至可以在DM前期及早地进行干预,包括使用益生菌等来辅助治疗老年T2DM。

袁军等[32]对我国上海地区新发T2DM病人的粪便样本进行分析发现,新发T2DM个体内肠道双歧杆菌的16srDNA基因拷贝数与健康个体相比平均下降一半,进一步发现随着空腹血糖值的升高,个体双歧杆菌的数量有减少的趋势。王红漫等[33]发现老年T2DM病人双歧杆菌的减少与血糖控制不佳有关,抗菌素引起益生菌的减少,而微生态制剂可以部分逆转抗菌素引起的肠道菌群失调。Serino等[34]发现肠道菌群的变化对肝脏和骨骼的代谢过程都产生影响,DM易感或是DM不易感的代谢表型都与特定的肠道微生物种类相关,因此,特定的肠道细菌的代谢表型甚至可以预测DM的发生。刘海霞等[35]发现,阿卡波糖可使T2DM病人肠道双歧杆菌数量显著增加,降低体内毒素血症水平,缓解DM状态。2013年研究者对于121例受试者(44名正常人,64名DM前期病人,13名新诊断为DM的病人)进行病例对照研究,数据显示大量的拟杆菌和梭菌在DM前期病人体内波动,而疣微菌和变形菌的变化则完全相反,链球菌的丰度则从正常人、糖尿病前期、DM表现为依次下降,可见肠道菌群内的变化在DM前期体内就已经出现,这也为我们的治疗提出一个设想,我们可以在DM早期进行肠道菌群的干预从而达到防治的目的[36]。

2013年有研究进一步在111名受试者(55名T2DM,46名健康人,10名DM前期病人)的粪便提取基因组DNA显示，大肠杆菌属在DM前期组中的含量显著高于其他2组,T2DM组柔嫩梭菌类菌、双歧杆菌、肠球菌显著高于其他2组,拟杆菌属DM组和DM前期组显著低于健康对照组,拟杆菌与空腹血糖存在负相关关系,肠球菌与空腹血糖存在正相关关系。以上研究均提示T2DM及前期状态人群中肠道内存在菌群失调,并且与血糖和血脂代谢均存在一定的关联[37]。

2015年曹晓红等[38]研究发现阿卡波糖联合磷酸西格列汀可以调节肠道菌群,有效改善老年T2DM病人的血糖水平。2016年Lambeth等[39]招募了49名志愿者(19名DM前期病人,14名T2DM)，从病人粪便提取DNA检测到在DM前期肠道菌群已经发生了改变,5种含量最多的菌群包括拟杆菌、厚壁菌、蛋白酶、微细菌和放线菌,在DM前期对肠道菌群进行早期干预治疗可能有效阻止其向DM期过渡。目前已有研究显示,中药葛根芩连汤可以作用于肠道菌群,增加有益菌的数量,从而治疗DM[40]。Meta分析显示益生菌可以降低部分老年T2DM病人的血糖和糖化血红蛋白水平,可以作为降糖治疗的辅助手段[41]。

我国的老年T2DM病人将越来越多,我们对肠道菌群的探索才刚刚起步,利用肠道菌群来更好地调控病人的血糖,提高病人的生活质量,需要更多的研究和探索。

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