阿尔茨海默病与血脂水平相关性的研究进展

随着人口老龄化的进程,痴呆的发病率日益升高,已成为继心血管疾病、恶性肿瘤之后第三位导致老年人死亡的病因。痴呆分为很多类型,其中以阿尔茨海默病(Alzhemer disease, AD)最为常见,约占老年痴呆的50%～70%。临床症状主要表现为记忆减退、认知功能损伤、语言障碍、丧失自理能力等[1]。其主要病理表现为老年斑(senile plaques, SP)形成、神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)和神经元缺失[2]。其发生不仅给家庭造成了重大的打击,而且也从经济、医疗层面加重了社会的负担。但是针对AD,目前尚无有效的临床治疗措施,因而了解其危险因素,控制其疾病进程变得至关重要。

关于AD的发病机制,目前尚不明确,比较公认的学说是β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)瀑布理论和tau蛋白学说。Aβ瀑布理论认为在正常情况下,Aβ的产生和降解是保持动态平衡的,当这种平衡被其他因素打破后,就会导致Aβ的沉积,从而破坏神经细胞的细胞膜,导致细胞的损伤[3]。tau蛋白学说认为:过度磷酸化的tau蛋白可以形成双螺旋纤维丝,影响神经元骨架的稳定性,从而导致纤维缠结,破坏神经元及突触的功能[4]。近年来,又有学者提出了胆碱能神经假说、胰岛素假说、氧化应激、炎症机制、线粒体功能障碍等多种假说[5]。但AD是一种在遗传、环境共同作用下的疾病,非单一机制能够解释。应侠等[6]将AD发病机制假说的图谱进行总结分析,得出结论:AD的发病机制是相互交叉并且互相影响的。目前,有关流行病学研究表明:痴呆的发生与血脂水平存在密切关联。本文将从总胆固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)以及载脂蛋白E(Apolipoprotein E, ApoE)四个方面阐述AD与血脂水平相关性的研究进展。

1 AD与TC的关系

研究发现，TC对大脑结构有重要的作用,大脑的质量只占了人体质量的2%,但脑组织中的TC含量却占了TC总量的25%[7],大脑中的TC主要存在于髓鞘中,其余的存在于神经元与胶质细胞的细胞膜中,与突触的形成和可塑性密切相关。近年来,TC水平对认知功能的影响俨然成为热点,但是仍旧存在很多争议。迄今为止,国内外对于AD与TC水平的关系研究结果不一,但多数学者认为高TC水平能够增加AD的发病风险。Whitmer等[8]对8845例受试者进行研究,发现30年后发生的721例痴呆者中,中年期胆固醇水平高者占到多数。Solomon 等[9]研究发现痴呆病人在认知能力下降的早期,其机体内就存在高水平的TC,且TC的代谢障碍促进AD病理改变的形成。

目前关于TC影响认知功能的机制尚未统一,可能的作用原理包括以下几方面。

1.1 体内淀粉样前体蛋白有两条转化通路：一条是在α-内分泌酶的作用下转换成可溶性的蛋白片段；另一条是在β-内分泌酶的作用下生成Aβ,进一步形成SP[10]。而当体内的TC水平升高时,可抑制α-内分泌酶,从而增加在β-内分泌酶的作用下淀粉样蛋白的形成,导致Aβ沉积,破坏神经细胞的细胞膜,引起细胞损伤[11]。

1.2 类固醇激素包括皮质醇、醛固酮、睾酮、雌二醇。有相关研究表明,在与学习记忆相关的大脑区域中,发现了下丘脑-垂体-性腺(hypothalamus-pituitary-gonad,HPG)轴的激素相关受体[12]。同时也发现,AD的发生与HPG轴激素水平的改变相关[13]。Yaffe等[14]对老年女性的认知功能与体内雌激素的水平的关系进行研究,得到结论:雌激素水平较低的老年女性,在2年之后其认知功能及记忆能力都较对照组下降更明显。同时也有研究显示:相较于正常对照组,AD病人体内的睾酮水平较低,提示雄激素水平的下降对认知功能也具有一定影响[15]。而TC作为类固醇激素的前体物质,其对认知功能的影响是否与类固醇激素的形成相关,有待进一步研究。

1.3 TC在大脑内的转运途径主要有两条:一是在ApoE的介导下从大脑中转运出来;二是在24S-羟化酶(CYP-46)作用下转变为 24S-羟基TC,并且释放到外周组织,进而维持病人大脑内环境的稳态。当TC水平升高时,大脑及血清中的24S-羟基TC水平也会随之升高。24S-羟基TC对神经细胞有明显的毒性,可以造成神经元的退行性改变[16]。 其作用机制可能与其激活氧化应激途径,导致自由基生成过多有关[17]。但当病人出现认知障碍时,大脑里的神经元因为损伤而发生变性,变性坏死的神经细胞可加速脑内TC的转化过程,导致大脑内的 24S-羟基TC含量明显升高[18]。但究竟是高TC血症造成神经元功能损伤,还是变性的神经元导致24S-羟基TC的水平升高,还有待进一步研究。

近年来,有报道称服用他汀类药物可以降低痴呆的发病率,TC形成的限速酶是HMG-CoA还原酶,他汀类药物可以通过抑制此酶而达到调节TC的目的。动物研究表明,他汀类药物可以降低β-淀粉前体蛋白(APP)转基因鼠大脑中Aβ含量[19]。美国的一项横断面研究表明,60岁以上老年人服用降脂类药物,其AD的患病率较社区人群降低60%～70%[20]。这也从侧面证明了TC水平的升高与AD的发生有关。但是他汀类药物是怎样影响脑组织细胞中的TC代谢,或者其本身的多效性是否对神经细胞有直接的保护作用,目前尚不清楚[21-22]。有学者提出,他汀类药物对神经细胞的保护作用可能与其降低血浆胆固醇及24S-羟基TC有关,其对认知功能的改善可能是通过减少载脂蛋白的分泌实现的[23]。

2 AD与HDL、LDL的关系

HDL是存在于血清中的脂蛋白之一,能够将周围组织中的TC运载至肝脏,转换为胆汁酸或者直接通过胆汁从肠道排出,因为HDL可以通过对TC的转运而促进其代谢,故其作为动脉硬化的预防因子而受到重视。有研究表明:HDL的减少可导致认知功能的进行性下降[24]。一项来自丹麦的最新研究表明:正常人体内的HDL水平明显高于向痴呆或者AD进展的人群[25],但目前尚不清楚低HDL水平影响认知功能的原理。有学者认为:Aβ的沉积影响着具有学习记忆功能的脑功能区神经细胞,体内的APP在β-分泌酶的作用下可以降解为Aβ,而低HDL水平可以促进此反应的发生,并且引起神经毒性的级联反应、触发多种免疫反应,造成神经元的广泛变性[26]。可能机制还包括以下两个方面:(1) HDL可以将多余的TC转运至肝脏进行降解,即TC的逆转录,从而减少血管内壁TC的沉积,除此之外,HDL的抗ox-LDL作用,也能减少内皮的损伤,从而延缓血管粥样硬化的形成；相反,当HDL水平下降时,血管动脉硬化的形呈就会增多,包括颅内血管,进而导致血流量减少,这种持续的低灌注状态会造成神经细胞的代谢障碍,影响认知功能;(2)随着血浆中HDL水平的下降,透过血脑屏障的ApoA-I会减少,脂蛋白合成数量下降,导致与记忆及认知功能相关的神经细胞信息传递功能下降[27]。

LDL与HDL作用相反,可以运载TC到外周组织细胞。王新等[28]对282例住院病人的血脂进行分析,得出结果:AD组的LDL水平较正常对照组明显增高,说明LDL的增高与AD的发生存在一定相关性。但LDL对认知功能影响的机制研究甚少,目前倾向于认为LDL对认知功能的影响是通过对TC的转移来产生作用的:当LDL含量过高,或者其氧化物ox-LDL过量时,其携带的TC便会堆积在动脉壁上,引起动脉硬化的形成,减少脑部供血及代谢,进而影响认知功能。也有研究表明，高LDL水平与体内氧化应激呈正相关[29]。而近年来,研究发现在AD发生的早期,神经细胞内即可观察到DNA损伤后形成的8-羟化脱氧鸟苷(8-hydroxyl de-oxyguanosine,8-OHdG),从侧面证明了AD的发生与氧化应激的相关性[30]。LDL对认知功能的影响是否与其氧化应激作用相关有待进一步研究。

3 AD与ApoE的关系

载脂蛋白是一类具有转运脂质作用的蛋白质,目前已报道有20余种,主要在肝脏和小肠黏膜细胞中合成,其中临床意义较为重要且认识比较清楚的有ApoA、ApoB、ApoC、ApoD、ApoE和Lp(a)等。ApoE基因是目前较为公认的散发型AD易感基因,ApoE基因作为散发的AD的易感基因主要的异构体包括三种:E2、E3、E4,而ApoE作为ApoE基因的表达蛋白,其在AD的发病机制中的作用也日益受到重视。ApoE参与脑内TC的转运,是脑内重要的TC载体,并且通过其介导脂质运输的作用参与神经细胞的损伤及修复[31]。有研究表明:ApoE能够影响并且促进AD的发生与发展,其作用机制与促进Aβ的沉积、神经元纤维节的缠绕,损害神经细胞、突触功能,影响葡萄糖代谢、神经发育、TC代谢等相关[32]。相关病理研究表明，ApoE存在于NFT、SP和大脑的淀粉样变性中[33],从而提示，AD的发生与ApoE存在某种关联。其作用机制可能与以下几点相关:(1)ApoE可以减少γ-氨基丁酸的形成,从而影响海马的神经发育,进而对学习及记忆功能产生损害[34]。(2)ApoE可以保护氧化应激以及继发的脂质过氧化。(3)tau蛋白过度磷酸化后,可以对神经元骨架微管蛋白的稳定性产生影响,促使NFT形成,破坏神经元以及突触的功能,而ApoE则被认为与tau蛋白的异常磷酸化有关。ApoE2和ApoE3可以与tau蛋白相结合,从而形成稳定的复合物,保护其不被过度磷酸化。而ApoE4对tau蛋白的保护作用则明显降低,导致其异常磷酸化,促进AD的发生[31]。(4)乙酰胆碱作为一种神经递质,其具有影响学习以及记忆功能的作用,当ApoE含量下降时,可以导致磷脂及TC转运减少,影响胆碱合成,从而减少乙酰胆碱生成。

4 总结与展望

大量研究表明,AD的发生与高TC、高LDL、低HDL呈正相关,ApoE2、ApoE3对神经元细胞具有保护作用,ApoE4作用与其相反,但有部分研究得到阴性结果, 可能与性别、年龄、受教育水平以及是否服用他汀类药物的等因素差异有关。目前针对TC、ApoE对认知功能影响的机制研究较多,但HDL、LDL对认知功能的作用目前倾向于认为其通过对TC的转运来影响认知功能,其自身对神经元细胞是否具有侵害作用有待进一步研究。

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