瘢痕疙瘩治疗的研究进展

刘青武，王思丹，陈 静，罗 莎，冯 放，王爱娟，杨顶权

瘢痕疙瘩是皮肤结缔组织过度增生和透明变性所形成的超出原损伤范围的良性皮肤肿瘤。瘢痕疙瘩常继发于外伤、感染、烧伤以及手术后创面，除影响皮肤的美观及功能外，还给患者带来极大的心理压力。瘢痕疙瘩的治疗比较困难，复发率高。为便于了解瘢痕疙瘩治疗的研究现状，现将其治疗研究进展综述如下。

1 手术治疗

常用的手术方法有：直接切除法、皮瓣移植术、表皮回植术、皮肤软组织扩张术、内核摘除术等。切口的张力是影响手术疗效的重要因素，应根据瘢痕的部位、形状及大小设计相应切口，以减少切口的张力。同时，需要做好手术伤口的护理，防止感染及二次瘢痕的形成。但从已有的文献来看，无论使用哪种手术方法，单纯手术的复发率极高，为50%～100%[1]。而采用手术联合放疗、药物注射及其他治疗，可有效降低复发率。Park等[1]采用手术联合术后放疗治疗145例耳部瘢痕疙瘩患者的174处皮损，随访18个月，有效率达96%。王芳等[2]手术去核处理后每个月注射1次复方倍他米松注射液，连续注射6次，治疗130例耳郭瘢痕疙瘩，随访1年，有效率为96.92%。Litrowski 等[3]采用手术后立即冷冻伤口，治疗66例患者的97个耳瘢痕疙瘩，平均随访43个月，69个瘢痕疙瘩（71%）基本变平，有效率为84.5%。联合治疗不仅可切除大部病变，还可减少放射线照射或药物的剂量，减少不良反应。

2 物理治疗

2.1 放射疗法

De Beurman在1906年首先报道了放疗治疗瘢痕疙瘩，目前临床常用的放疗方式有电子射线照射、浅层X线照射、放射性核素敷贴照射等。放射线照射瘢痕疙瘩区域能抑制成纤维细胞增殖，减少胶原的合成，抑制瘢痕疙瘩的复发。术后24 h是手术切口处胶原纤维快速增长的时期，也是使用放疗的最佳时期。武建军等[4]在手术切除瘢痕疙瘩后24 h内，分别采用电子线和192Ir近距离治疗412例瘢痕疙瘩患者，有效率分别为93.9%和93.4%，说明两种方法无明显差别，临床可以根据不同的发病部位而选取不同的方法。褚国华[5]采用电子线放射联合局部注射5-氟尿嘧啶（FU）和曲安奈德治疗瘢痕疙瘩41例，试验组采取电子线联合药物注射，电子线总剂量15 Gy，分3～5次照射，总有效率为95.0%，对照组仅使用药物注射，有效率为85.7%，两组疗效差异显著。Jiang等[6]对32例复发性瘢痕疙瘩患者行围手术期高剂量近距离放射治疗，在术后36 h内，分3次施用18 Gy的总剂量，平均随访29.4个月，局部控制率为94%，证实近距离放疗对瘢痕疙瘩的可行性和有效性，其有望作为高风险瘢痕疙瘩的管理或作为外部治疗后失败的补救治疗。

由于放射方法与病情的不同，放疗的有效率有一定差异，目前一般认为在30 Gy以内是安全剂量。但放射治疗有放射性溃疡及致癌等不良反应，因此应严格把握放射剂量。此外，放疗不应用于生殖器、甲状腺等对放疗敏感的部位。

2.2 激光治疗

激光主要包括剥脱性激光和非剥脱性激光，前者如二氧化碳（CO2） 激光和铒（Er）激光，主要依靠光热效应发挥作用。单一的剥脱性激光可以成功消除瘢痕疙瘩，但2年内的复发率可高达39%～92%[7]，而联合其他治疗方法可以降低复发率。Azzam等[8]发现CO2激光治疗后瘢痕的基质金属蛋白酶9显著升高，从而引起胶原重塑，瘢痕硬度的降低。

近来对剥脱性激光的通道效应研究较热，角质层是经皮药物吸收的最重要障碍，剥脱性激光不仅可以消除瘢痕，还通过创建皮肤垂直通道，利于局部药物渗入皮肤。Cavalié等[9]采用2940 nm点阵铒激光每月1次配合局部应用倍他米松乳膏封包治疗102例瘢痕疙瘩患者，平均治疗9个月，瘢痕症状改善的平均百分比达50%，支持激光联合糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩的有效性。激光通过创建通道促进药物吸收，是一种替代注射或其他药物输送到皮肤病变部位的方法。此外，激光联合药物注射的疗效还与注射的次数相关，多次糖皮质激素注射能有效的防止复发[10]。

新发展的非剥脱性激光，如脉冲燃料激光（pulsed dye laser，PDL）和Nd:YAG激光，这类激光具有选择性光热作用。如595 nm的PDL激光能特异性的作用于血红蛋白，故常用于治疗血管畸形。PDL引起的低灌注和缺氧可能导致新胶原形成，胶原纤维加热，二硫键解离，随后的胶原纤维重排，组胺释放或影响成纤维细胞活性的其他生化因子释放[11]。Cannarozzo等[12]采用4～6次闪光灯脉冲染料激光（flash lamp pulsed dye laser，FPDL）治疗了59例术后肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩患者，每月1次，治疗4～6次，末次治疗后随访6个月，总有效率达94.9%。PDL 激光能抑制血管，改善瘢痕疙瘩的疼痛和瘙痒等症状及外观。但由于PDL激光深度有限，适合作为联合治疗方案中的补充性治疗。

2.3 冷冻治疗

冷冻手术治疗瘢痕疙瘩安全有效，它可通过细胞的物理破裂死亡，以损伤瘢痕组织。冷冻方法包括接触式冷冻和病灶内冷冻。既往报道接触式冷冻的文献较多，但其冷冻深度有限。近来，病灶内冷冻作为瘢痕疙瘩的单一疗法，取得较好的临床疗效[13]。Abdel-Meguid等[14]在66例瘢痕疙瘩患者中对比接触式冷冻和病灶内冷冻，结果病灶内冷冻术比接触式冷冻有效率更高（分别为87%和60%），且在2次治疗后实现了更高的治愈率（61.3%比22.9%），且不良反应较少。接触式冷冻的不良反应主要是发生水疱和色素减退等，而病灶内冷冻的色素减退主要位于冷冻针穿刺部位。在疗效和安全方面，病灶内冷冻手术优于接触式冷冻手术。 但可能由于冷冻针相对较高的成本，目前其临床应用受限，在考虑既定治疗方式的总费用及其显著的疗效，病灶内冷冻手术方法有望成为其他经典疗法失败的难治性瘢痕疙瘩的不错选择[15]。

2.4 压力治疗

压力治疗可以造成组织局部缺血，调节成纤维细胞活性，降解胶原蛋白。压力治疗常联合手术切除治疗耳郭部位的瘢痕疙瘩。目前对于应用的最佳压力的大小尚无共识，但是大多数学者推荐在24～35 mmHg范围内的压力。现已有许多压力设备报道治疗耳部瘢痕疙瘩，如牡蛎夹板、布夹、磁铁、硅树脂模具等。Sasidharan等[16]建议避免使用不可调控压力的压力夹，例如活页夹和布夹等，并设计了简易的设备用于测量这些夹子在其应用前施加的压力。压力最有效的使用时段是从术后即刻到治疗后6个月。Murina和Ellis[17]报道了1例耳部瘢痕疙瘩术后的患者，通过每天佩戴装订夹8 h，获得良好的效果，提出小到中型的装订夹可能是一个简廉的压力治疗方式。

2.5 紫外线照射（ultraviolet A，UVA）

Polat 等[18]观察了2例瘢痕疙瘩患者接受UVA1照射治疗。经过3个月治疗，1例患者温哥华量表评分由治疗前的10分，降至治疗后5分，另1例患者由7分降至4分，评分下降显著。并认为其可能的机制是经UVA1照射后，白细胞介素（IL）-1、6上调，继而介导成纤维细胞中胶原酶的上调，导致真皮胶原破坏降解。UVA1照射虽然治疗未观察到不良反应，但长期的不良反应不能排除，而且单次治疗时间为45 min，需每周治疗3次，持续3个月，治疗时间较长，建议与其他方案结合，以减少UVA1的总剂量。

2.6 光动力治疗（photodynamic therapy，PDT）

光动力治疗是通过特定波长的光源激发组织中的光敏剂，引发一系列理化及生物学反应的过程。光敏剂在局部应用后，可选择性地富集于异常增生组织，通过波长为（630±5）nm的光源照射，产生活性氧，促进肿瘤坏死因子的表达，减少胶原的合成。近来，应用氨基酮戊酸作为光敏剂，已用于扁平疣、尖锐湿疣、肿瘤等疾病的治疗。孔祥明等[19]利用临床患者的瘢痕疙瘩组织构建裸鼠瘢痕疙瘩动物模型，并应用PDT对动物模型进行试验治疗研究。结果发现治疗后瘢痕组织变小，成纤维胶原纤维减少。Basdew等[20]对比了瘢痕疙瘩切除后使用PDT与放射治疗的有效性，22例瘢痕疙瘩患者（27个皮损）接受放射治疗和12例（18个皮损）接受PDT，并使用患者和观察者瘢痕疙瘩评估量表对结果进行评估。结果发现放射治疗的效果更为满意，但接受PDT治疗的患者，对PDT治疗仍有一个积极的印象。PDT的不良反应为治疗时伤口的疼痛，但可口服止痛药减少疼痛的发生。PDT在瘢痕疙瘩治疗上的报道较少，通过进一步的研究，可以作为瘢痕疙瘩的一种替代治疗。

2.7 硅凝胶膜

硅凝胶膜可以阻止瘢痕的过度生长，在改善瘢痕的颜色、弹性和患者的主观评价方面有较好的效果。其作用机制可能与硅凝胶膜物理作用、硅酮分子的化学作用等相关。陈萧锋[21]采用CO2激光联合硅凝胶膜治疗瘢痕疙瘩患者65例，每2个月重复激光治疗1次，创面基底上贴敷硅凝胶膜，每日12 h，持续使用6个月，有效率为81.5%。硅凝胶膜使用较为方便，但使用疗程较长（12周），每日使用的时间达12 h以上，要求患者有较好的依从性，且价格比较贵，因此临床医生应考虑患者实际情况而选用。

3 药物治疗

3.1 糖皮质激素

糖皮质激素治疗可减少各种生长因子的产生和成纤维细胞的增殖，目前仍为临床瘢痕疙瘩治疗的一线方案。单纯糖皮质激素注射治疗的有效率为50%～100%，复发率为9%～50%[22]。而采用联合其他药物治疗，可提高有效率，降低复发率。Tripoli等[23]采用术中及术后曲安奈德注射治疗27例黑人耳部瘢痕疙瘩（18例和9例对照），随访2年，有效率为100%。Carvalhaes等[24]采用局部曲安奈德注射联合手术及压力治疗46例患者的81个耳垂瘢痕疙瘩，治疗前3个月，每个月瘢痕内注射曲安奈德，第4个月时切除瘢痕疙瘩，随后再进行2次局部注射曲安奈德，同时，术后使用耳环对瘢痕加压4个月，发现注射20 mg/ml和40 mg/ml浓度的曲安奈德的患者疗效相同，而注射10 mg/ml浓度曲安奈德的的患者效果不佳，说明注射药物浓度与疗效相关。

长期使用糖皮质激素常见的不良反应有皮肤萎缩、坏死、溃疡，女性月经紊乱等。因此，在病情稳定后，相同部位1个月注射1次为宜。Chavala等[25]报道了1例因耳垂瘢痕疙瘩注射曲安奈德后致眼中央视网膜动脉逆行栓塞，导致失明的患者。这种情况是极为少见的，因此需要在注射前抽吸，尽可能的缓慢注射。另外，还可在注射前行冷冻治疗，冷冻可产生局部肿胀和动脉血管收缩，减小注射的压力以避免此类情况发生[26]。Feily[27]建议将冷冻疗法联合注射曲安奈德应用到所有面部瘢痕疙瘩的治疗中。

注射治疗的另外一个不良反应是其所造成的疼痛。Usanakornkul和Bursuapat[28]发现皮肤局部外用麻醉药能显著缓解针刺的疼痛，而给予药物与利多卡因混合物在注射过程中并没有减轻疼痛。89.68%的患者在取出针后2 min内疼痛缓解。小部分在注射后疼痛的患者中，可使用利多卡因混合物缓解注射后遗痛。

陈业忠等[29]采用无针注射器在瘢痕内注射复发倍他米松注射液，次日采用595 nm脉冲染料激光治疗23例瘢痕疙瘩患者，每月1次，随访6个月，有效率为69.57%，无效率为30.43%，无明显不良反应。说明无针瘢痕内药物注射联合脉冲染料激光治疗瘢痕疙瘩有一定的疗效，且治疗时间短，疼痛轻微，但深度有限，可以作为瘢痕疙瘩治疗的一种新方法。

3.2 抗肿瘤药物

3.2.1 FU 抗肿瘤药物能干扰细胞分裂，影响细胞增生，而用于治疗瘢痕疙瘩。FU单药注射有效率为45%～78%，而联合曲安奈德，有效率则可达96%[30]。其不良反应主要是注射造成的疼痛、色素沉着及浅表溃疡。Saha和Mukhopadhyay等[31]在44例瘢痕疙瘩患者的研究中，将病灶内注射FU与曲安奈德进行了比较。2种治疗方案在减少瘢痕疙瘩体积方面效果相当，但FU组的不良反应明显，95%患者极度疼痛，65%患者出现浅表性溃疡。Khan等[32]治疗63例瘢痕疙瘩患者，采用FU联合曲安奈德的方案，84%的患者效果良好，随访6个月无复发。说明联合使用不仅能减少FU的不良反应，而且还能提高其疗效。

3.2.2 丝裂霉素C 是一种抗生素，能抑制DNA，RNA和蛋白质合成。Seo和Sung等[33]采用局部丝裂霉素C（1 mg/ml）治疗11例瘢痕疙瘩及增生性瘢痕患者。9例患者在局麻下从皮肤水平削除皮损后，用浸润1 mg/ml丝裂霉素C的棉花覆盖伤口3 min，另外2例患者直接在瘢痕内注射丝裂霉素C（1 mg/ml）。6个月后，9例患者中有6例对治疗结果非常满意，而2例局部注射丝裂霉素C的患者病情加重，皮损疼痛加重，出现红斑、水疱、坏死及溃疡。故丝裂霉素C局部外用对于治疗瘢痕疙瘩和肥大性瘢痕（hypertrophic scars，HTS）安全有效，而病灶内注射丝裂霉素C可能会加重病情。

3.2.3 博来霉素 博来霉素是来源于轮枝链霉菌的细胞毒性抗生素，已在皮肤病实践中使用多年，可用于治疗顽固性跖疣，皮肤神经纤维瘤和角化棘皮瘤[34]。也经常用于治疗各种恶性肿瘤，能减少培养的人真皮成纤维细胞的胶原合成。Payapvipapong等[35]对比了病灶内注射曲安奈德与博来霉素的疗效，发现病灶内注射博来霉素与注射曲安奈德疗效相当。

3.3 免疫调节剂

3.3.1 干扰素 干扰素是一类具有多种生物活性的糖蛋白，有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节功能。干扰素还能减少胶原的合成，同时增加了胶原酶的活性。肖能鑫等[36]采用干扰素（INF）α-2b软膏封包联合复方倍他米松注射液注射及冷冻治疗60例瘢痕疙瘩，对照组仅予复方倍他米松注射液注射及液氮冷冻，结果2组患者疗效相当（治疗组为96.67%，对照组93.33%），而复发率差异显著（治疗组为16.67%，对照组为26.67%）。这可能与INFα-2b抑制成纤维细胞的晚期增生，改善真皮纤维化以及拮抗转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β 有关。

3.3.2 咪喹莫特 咪喹莫特是免疫调节药物，外用可治疗外生殖器疣，它通过与细胞表面的Toll样受体结合，诱导机体产生干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子而发挥抗病毒、抗肿瘤作用。赵建华等[37]应用曲安奈德局部注射联合外用5%咪喹莫特乳膏治疗56例瘢痕疙瘩，结果发现显效54例，有效率为96.4%，随访1年，复发1例。而单用曲安奈德注射的40例患者，显效29例，有效率为72.5%，复发8例。王松挺等[38]采用复方倍他米松注射液局部注射联合5%咪喹莫特乳膏治疗58例瘢痕疙瘩，结果发现有效率为93.55%。随访半年，复发1例，而单纯采用复方倍他米松注射液局部注射的对照组患者，显效19例，有效率为70.37%，复发4例。2篇报道均提示注射联合咪喹莫特外用能显著提高有效率，降低复发率。

3.3.3 曲尼司特 曲尼司特为苯甲酸类H1阻滞剂，它能抑制肥大细胞释放递质，发挥抗变态反应作用，缓解瘙痒症状，还可特异性地抑制瘢痕成纤维细胞胶原合成，在1992年由日本学者首次应用于瘢痕疙瘩的治疗。王磊和曹蕾[39]使用口服曲尼司特联合复方倍他米松注射液局部注射治疗50例瘢痕疙瘩，随访12周，试验组瘢痕疙瘩的复发率显著低于对照组。提示在瘢痕治疗的同时，尽早服用曲尼司特胶囊，可有效预防瘢痕疙瘩复发。

3.4 A型肉毒毒素

A型肉毒毒素通过抑制神经末梢乙酰胆碱的释放，从而松弛肌纤维，目前被广泛应用于皮肤美容、除皱。Shaarawy等[40]在24例瘢痕疙瘩患者间对比了病灶内注射肉毒毒素与糖皮质激素的疗效和安全性，结果发现注射肉毒素患者皮损的体积及主观症状改善较注射糖皮质激素者明显，且无明显不良反应。说明A型肉毒毒素是治疗瘢痕疙瘩的较好的选择。但其治疗瘢痕疙瘩的机制尚不清楚，作者认为肉毒毒素对增生活跃的真皮成纤维细胞具有高效的降解作用，其之所以能较糖皮质激素更显著地改善瘢痕疙瘩患者的疼痛和瘙痒症状，是由于其能固定局部肌肉，减小因肌肉牵拉引起的皮肤张力。

另有学者发现肉毒毒素参与调节成纤维细胞周期以及TGF-β1和结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）在肥厚性瘢痕成纤维细胞中的表达，但这仍然需要进一步研究证实[41]。此外，肉毒毒素的成本较高，这可能会导致使其临床使用受到限制。

3.5 透明质酸（hyaluronic acid，HA）

瘢痕疙瘩具有以透明质酸减少的细胞外基质沉积的特征，Hoffmann等[42]研究证实HA具有根据瘢痕疙瘩成纤维细胞的特定基因型，使细胞功能正常化的潜力，并通过研究表明，高分子量HA可用于补充HA在瘢痕疙瘩成纤维细胞间沉积，从而减少纤维化，并最终减少瘢痕疙瘩。

3.6 肝素和洋葱提取物

两者对瘢痕疙瘩的作用机制尚不明确，Piku a等[43]使用依诺肝素和（或）洋葱提取物处理成纤维细胞，评定其增生活性。结果表明肝素和洋葱提取物能抑制人成纤维细胞的增生，并能下调β1整合素的表达。该研究指出了在治疗瘢痕疙瘩和肥大性瘢痕患者中，使用肝素和洋葱提取物可能的作用机制。

3.7 中医中药

3.7.1 火针 中医学认为本病的病机为血行瘀滞、经络痹阻，治疗上多采取活血化瘀、软坚散结的治疗原则。而火针具有活血行气、通络止痛、祛瘀排脓等作用，通过烧至通红的针体刺入瘢痕组织内，可封闭组织血供，使组织炭化及胶原变性坏死，并刺激瘢痕再修复。火针治疗形成的垂直通道，还有助于外用药物的吸收。郑方[44]采用中粗火针（直径0.8 mm）围刺与散刺相结合的方法治疗5例瘢痕疙瘩，先围绕瘢痕针刺1周，再在瘢痕内部散刺，每针之间间隔2～3 mm，深度以刚穿透瘢痕痕组织为度，针刺后用棉棒挤压瘢痕组织，尽量排出瘀血。治疗每周1次，治疗3～6个月后，患者的瘙痒和灼痛感消失，治疗1年后，瘢痕组织较治疗前变平，随访无复发。火针治疗周期较长，可配合注射等其他疗法，减少治疗次数。

3.7.2 黑布药膏 黑布药膏是活血化瘀，软坚散结的成药，药味组成主要为老黑醋、五倍子、金头蜈蚣、蜂蜜、梅花冰片。使用时外涂此药需2～3 mm厚，用黑布或厚布盖上，换药前清洁皮肤，2～3 d换药1次。曹为[45]使用黑布药膏治疗瘢痕疙瘩11例，其中显效1例，有效5例，无效5例，有效率为54.5%。黑布药膏在治疗瘢痕疙瘩方面不失为一种较好的选择。

3.7.3 复元活血汤 复元活血汤含有柴胡、瓜蒌根、当归、红花、甘草、穿山甲、大黄、桃仁等药，具有活血祛瘀，疏肝通络之功效。胥嘉[46]采用平阳霉素和曲安奈德局部注射联合复元活血汤加减治疗49例瘢痕疙瘩，3个月后，有效44例，无效5例，有效率为90%，而单用西药注射的49例患者，有效36例，无效13例，有效率为73%，两组疗效差异显著。

4 展望

综上，近年来，在国内外专家的不断努力下，许多瘢痕疙瘩治疗的新方法和机制被发现，也有老的治疗方法经过改良或通过多种方法联合的治疗方式，使瘢痕疙瘩的治疗取得了较好的临床效果，随着对瘢痕疙瘩形成的基因表达调控机制的进一步研究，基因治疗有望作为一种全新的治疗方法。

【参 考 文 献】

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