痤疮与皮肤屏障

宋凡君，张邵婕，肖 斌， 杨桂兰

痤疮是青少年中最为常见的损容性皮肤病，主要累及表皮和毛囊皮脂腺单位，好发于面部、胸背部，青少年中发病率高达80%，20～30岁成年人患病率高达64%[1]。皮损消退后遗留轻重不等的瘢痕，病情严重者遗留永久性瘢痕，给患者本人及家属造成较大的身心负担。目前认为本病发病主要与遗传因素、青春期雄激素水平增高、皮肤敏感性增强、胰岛素抵抗、高脂、高碳水化合物及刺激性食物、个人卫生等因素有关。发病机制为毛囊及皮脂腺导管上皮的过度角化、皮脂分泌过多、痤疮丙酸杆菌等微生物定植、炎症免疫相关。近年来，许多研究表明痤疮患者存在皮肤屏障功能异常：皮脂膜成分改变、pH值偏高、经皮肤水分丢失（transepidermal water loss，TEWL）增加等。本文对痤疮发病机制与皮肤屏障功能相关性的研究进展综述如下。

1 痤疮发病机制与皮肤屏障

1.1 毛囊皮脂腺与皮肤屏障

青春期痤疮在雄激素和雄激素受体作用下，促使毛囊皮脂腺细胞增生，皮脂分泌显著增多，皮脂成分改变，角鲨烯变为具有细胞毒性的氧化角鲨烯，增加毛囊漏斗部上皮细胞的增生及角化过度[2]，导致覆盖于皮肤表面的生物膜成分改变，影响其正常生理功能。生物膜主要由神经酰胺、角鲨烯、亚油酸、亚麻酸及脂质等成分组成，痤疮患者皮肤表面饱和脂肪酸成分增加，使抗氧化不饱和脂肪酸比例减少，原有不定形生物膜结构改变，容易在毛囊口周围形成角化栓，阻塞毛囊口形成微粉刺。有研究证实痤疮患者皮脂分泌增多，导致亚油酸稀释后相对减少，诱导毛囊角化过度[3]。痤疮患者皮脂成分中饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸比例和健康人相比有显著的差异[4]。皮肤屏障存在角质层结构的异常，维持上皮细胞结构及功能的完整性的丝聚合蛋白表达增加[5]，综上所述，痤疮患者存在皮脂膜成分的变化、抗氧化脂肪酸被稀释减低，影响角质形成细胞的增生和分化，损伤皮肤屏障渗透功能。

1.2 痤疮丙酸杆菌的定植与皮肤屏障

目前多数学者认为痤疮丙酸杆菌是皮肤正常定植菌群，主要分布在皮脂腺旺盛的部位[6]。有资料显示痤疮丙酸杆菌诱导免疫细胞和非免疫细胞参与炎症反应。但健康人与痤疮患者皮损分离出来的痤疮丙酸杆菌无明显统计学差异[2,7]。学者通过多位点序列分型方法（multilocus sequence typing，MLST）将痤疮丙酸杆菌分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型 ，其中Ⅰ型又分为ⅠA、ⅠB、ⅠC[8]。有学者证实1A型痤疮丙酸杆菌有较强的致病性，这种痤疮丙酸杆菌中硫酸肤质素蛋白的表达可能与痤疮发生、发展有关系[8]，1A型痤疮丙酸杆菌表达的这些蛋白可能与免疫系统反应及炎症过程被激活有关。近年来研究证实痤疮丙酸杆菌通过活化Toll样受体（Toll-like receptor，TLR），从而释放细胞因子引起炎症，痤疮丙酸杆菌的细胞壁、酶及代谢产物等具有强烈的促炎性，可引起炎症的级联放大。痤疮丙酸杆菌可分泌脂酶将皮脂分解为游离脂肪酸，游离脂肪酸可诱导角质形成细胞角化异常，破坏皮肤屏障[9]。也有学者认为，痤疮丙酸杆菌既能激活促肾上腺素释放激素促进皮脂腺细胞分泌皮脂，又能通过激活胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）及其受体系统诱导角质形成细胞分化增殖[10,11]。痤疮丙酸杆菌是生物膜的组成部分，有研究表明，在痤疮患者皮损中存在菌群失调，可导致表皮葡萄球菌的减少、甚至消失[12]。此外在皮肤屏障受损加重同时，皮损表面定植的微生物多样性明显减少[13]，推测当皮肤屏障受损时，微环境有利于致病性痤疮丙酸杆菌的繁殖，发生菌群失调。

1.3 炎症反应与皮肤屏障

痤疮的炎症反应可能与皮肤屏障功能损害有关[14]。痤疮病理生理本质是一种由天然免疫介导的炎症反应，已证实亚临床阶段的皮损中已有炎症反应的参与，有研究者在微粉刺中检测到促炎细胞因子白细胞介素（IL）-1α，也有学者在痤疮患者体内研究证实了IL-1α的免疫活性[15]。Jeremy等[16]采用痤疮患者微粉刺作为研究对象，发现毛囊皮脂腺已有显著的炎症的参与，CD4+淋巴细胞、巨噬细胞、IL-1α和表皮α-整合数的表达均显著上调，而这些炎症递质均是炎症反应的重要组成部分，炎症递质可使炎性细胞活化、趋化聚集于皮损部位，对角质形成细胞杀伤加剧，进而加重皮肤屏障功能的损伤。IL-1α是在痤疮发病机制中表达最强的炎性因子，Kurokawa等[17]认为IL-1α直接作用于受体或诱导相关细胞因子的释放，促使角质形成细胞角化，与此同时，IL-1α还可以诱导角蛋白16（K16）参与调节通路的激活，刺激角质形成细胞过度增殖及表皮炎症产生，导致微粉刺的形成。在皮肤损伤时释放大量IL-1，IL-1通过与受体（IL-1R）结合，募集衔接蛋白髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyDD88）， 激活相关通路，导致炎症因子释放而放大炎症反应。有研究证实急性屏障功能损伤可致髓样分化（myeloid differentiation），通路激活，使下游炎症因子（IL-1α、IL-6）合成增加，这种过度的炎症反应可造成组织坏死[18]。炎症反应诱发角质形成细胞水肿，细胞间隙变大，皮肤“砖墙结构”不稳定，导致皮肤屏障渗透功能障碍。免疫组化学研究证实，角质形成细胞异常角化，导致皮脂中抗氧化脂肪酸减少，这种成分的减少导致皮肤屏障功能受损。有研究表明，严重或慢性屏障损伤会破坏皮肤的水合作用，导致表皮出现不规则的过度增生，角质形成细胞分化、增殖，这种角质层屏障的破坏，使得表皮水屏障的质量和恢复能力遭到破坏。痤疮慢性炎症加剧了皮肤屏障功能的损伤，同时影响角质层维持皮肤屏障完整性[14]。

2 饮食习惯与皮肤屏障

痤疮的发病与膳食结构有相关性，有研究表明，高碳水化合物或油腻的饮食可能增加胰岛素抵抗和雄激素及IGF-1的释放，改变维A酸信号通路[19]。IGF-1可通过激活磷脂酰肌醇激酶-3/丝苏氨酸蛋白激酶（phosphatidylinositol-3-kinase/ serine/threoninekinase，PI3K/Akt）及丝裂酶原活化蛋白激酶/胞外信号调节激酶（mitogen-activated protein kinase/ extracellular regulated protein kinases，MAPK/ERK）信号传导诱导皮脂腺细胞分泌增多。有研究结果显示，IGF-1可上调转录因子Sox9[sex-determining region Y (SRY)-box 9]的表达，Sox9可促进皮脂分泌及皮脂腺细胞分化[20]。所以经常高碳水化合物或油腻的食物摄入可能会加重痤疮患者的病情。LaRosa等[21]临床研究证实低脂饮食可改善痤疮患者皮损症状，并认为食用奶制品特别是脱脂牛奶与痤疮发病有一定关系。El Darouti等[22]对年龄和性别匹配的200例痤疮患者和200名健康人进行详细问卷调查，通过使用“24 h信息召回”的方法，结果发现痤疮患者每日摄入氯化钠（中位数为3367.54 mg）显著高于对照组（中位数为2271.8 mg），有粉刺和痤疮皮损的患者与食盐摄入量成负相关（r=-0.216，P=0.031），推测高盐饮食可能影响角质形成细胞钙离子的浓度。有研究发现钙离子浓度的波动不仅影响角质形成细胞的角化、增殖及皮脂合成，而且影响兜甲蛋白（loricrin，LOR）、内皮蛋白（involurin，IVL）、丝蛋白酶原的表达，上述蛋白对参与皮肤屏障功能修复有重要的意义[23]。但饮食对痤疮的影响有局限性，可通过调整膳食结构，进而避免这种因素所致的皮肤屏障的损伤。

3 不当的护理方式与皮肤屏障

许多皮肤专科医师注重痤疮的治疗，却忽视了皮肤屏障功能的修复，这也可能是痤疮治疗效果不佳或痤疮复发的原因之一。当皮肤屏障功能持续性损伤，可导致不同程度的皮肤瘙痒、烧灼感、干燥、脱屑、皲裂及皮肤敏感增高等临床表现。Monfrecola等[24]对40例痤疮患者接受药物治疗的同时，应用新型防紫外线面霜（acne RA-1,2：a novel UV-selective face cream）每日1次，3个月后对痤疮病情、TEWL、皮脂分泌和耐受性进行全面评估，38%的患者临床症状显著改善，29%的患者TEWL显著减少，17%的患者皮脂腺显著减少。痤疮患者皮肤偏油性，多数患者会选择碱性肥皂清洗面部，而这样会破坏偏酸性的生物膜（pH值＜6时可抑制其生长），进而使得皮肤正常菌群谱失调，有利于痤疮丙酸杆菌的生长繁殖。不当的护理方式影响皮肤屏障生物膜中皮脂的最佳摩尔比，皮脂主要由神经酰胺（50%）、游离脂肪酸（约20%）、胆固醇（25%）等组成，在角质层脂质分布中神经酰胺、游离脂肪酸、胆固醇最佳摩尔比率为3:1:1，神经酰胺、亚油酸、亚麻酸对维持皮肤屏障完整性有重要的作用，预防粉刺的形成。因此痤疮患者在选用医学护肤品时，温和偏酸性的清洁剂及富含有神经酰胺、亚油酸、亚麻酸的润肤剂对痤疮患者有较好的辅助治疗意义。有研究证实，轻度痤疮患者用温和的清洗剂及保湿霜可以改善皮损症状[25]。因此，有效的皮肤屏障功能修复是痤疮治疗的重要环节。

4 小结与展望

痤疮发病机制与皮肤屏障密切相关，皮脂分泌增多、毛囊皮脂腺导管上皮角化过度、致病性痤疮丙酸杆菌的定植、喜食辛辣油腻食品、不当的皮肤护理等均可导致皮肤屏障功能损伤。痤疮严重程度与皮肤屏障功能的损伤呈正相关，TEWL增高，神经酰胺、亚油酸、亚麻酸减少，常伴有不同程度的毛囊上皮角化过度，诱发黑头粉刺的形成。有研究证实中重度痤疮患者比轻度痤疮患者的TEWL、皮肤含水量改变更明显[23]。在痤疮治疗方案中，很多药物、化学疗法及物理学疗法可能对皮损屏障功能存在损伤，因此单纯的治疗而忽视皮肤屏障功能修复，可能是痤疮反复发作的原因之一。有证据表明，痤疮各种治疗直接或间接的作用引起皮肤刺激而导致角质层渗透屏障受损。TEWL增加和表皮水分含量减少引起角质层渗透屏障受到损害，导致皮肤炎症、脱屑和敏感皮肤症状，所有因素均给局部治疗的进一步应用带来了更大的困难。目前已有许多临床皮肤科医生已经重视痤疮与皮肤屏障功能之间的关系，选择理想的清洁剂及润肤剂不但可增加临床疗效，而且增加了患者的依从性，降低了复发率。然而，就皮肤屏障功能损伤的确切机制及快速有效的修复方法，尚需要进一步研究。

【参 考 文 献】

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