中医药治疗特发性肺纤维化有效性和安全性系统评价和Meta分析

刘 旻 ，陈明虎 ，魏长龙 ，赵启亮

特发性肺纤维化（IPF）年发病率约（4.6～16.3）/10万，患病率约（14.0～42.7）/10万，3/5年生存率分别约为57%、43%[1]，严重危害人类生命健康。目前药物治疗仅吡非尼酮、尼达尼布被证实可延缓疾病进展[2]，肺移植术后5年生存率约50%～56%[1]。中药治疗IPF的临床试验逐渐增多，但能否延缓疾病进展尚不明确，本研究拟通过收集中药治疗IPF的随机对照临床试验（RCTs），对其有效性和安全性进行系统评价，为临床实践提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 1）研究类型：临床随机对照试验，无论是否采用盲法，语种不限。2）研究对象：符合美国胸科协会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）/日本呼吸学会（JRS）/拉丁美洲胸科学会（ALAT）或中华医学会呼吸病学分会等制定的IPF诊断标准，年龄、性别、国籍、种族不限。3）干预措施：试验组使用中药（或联合西药）治疗，对照组使用安慰剂（或西药）治疗，治疗周期≥6月。中药治疗包括中药饮片或中药制剂（如注射剂、片、丸、散、膏、丹等）。4）结局指标：肺功能[用力呼气量（FVC）、肺总量（TLC）、肺弥散功能（DLCO）]、动脉氧分压（PaO2）、运动耐量[6 min 步行试验（6MWD）]、生活质量[圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分]、症状（咳嗽、呼吸困难）及不良反应发生率。

1.1.2 排除标准 1）动物实验、综述、理论探讨、经验总结、个案报道。2）试验组联合中医外治法，如针灸、推拿、拔罐、穴位贴敷、离子导入等。3）重复发表的文献。

1.2 检索策略 计算机检索The Cochrane Library、Pubmed、EMbase、科学引文索引（SCI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、中文科技期刊全文数据库（VIP），检索时间均为从建库至2016年8月。采用主题词和自由词相结合的方式检索，英文检索词包括Chinese medicine、Chinese herbal medicine、traditional Chinese medicine、TCM、integrated traditionaland western medicine、idiopathic pulmonary fibrosis、IPF、cryptogenic fibrosing alveolitis等，中文检索词包括中医、中药、中西医、特发性肺纤维化、特发性肺间质纤维化、隐源性致纤维化性肺泡炎等。

1.3 文献筛选、资料提取和质量评价 两位评价者分别进行文献纳入、排除及数据提取，提取内容包括第一作者、发表时间、干预措施、对照措施、结局指标、疗程等，采用Cochrane偏倚风险评估工具进行方法学质量评价，包括随机方法、分配方案隐藏、盲法（研究者、受试者、结果测量者）、结果数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源。遇到分歧时进行讨论，必要时交由第三方仲裁。

1.4 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行统计分析，计数资料采用相对危险度（RR）及其95%可信区间（95%CI）表示，计量资料采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）及其95%CI表示，根据异质性检验结果，当P＞0.1、I2≤50%时，采用固定效应模型，反之采用随机效应模型，当数据无法合并时采用描述性分析，采用“倒漏斗”图评估潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果 初步检索到文献446篇，共纳入研究17篇（均为中文文献），文献检索流程及结果见图1。

图1 中药治疗IPF文献检索流程Fig.1 TCM treatment of IPF literature retrieval process

2.2 纳入研究的基本特征和方法学质量评价 17篇RCTs文献共纳入1 113例患者，其中试验组558例（50.13%），对照组555例（49.87%）。研究设计类型包括：中药（±辅助治疗）/西药（±辅助治疗）（5篇），中药+西药（±辅助治疗）/西药（±辅助治疗）（12篇）。研究的基本特征见表1。

纳入的所有研究均提及随机，其中2项研究采用了随机数字表[19，22]，1项研究采用了分层随机[21]，1项研究采用了抽信封随机[9]，其余13项研究均未描述随机序列如何产生。所有研究均未提及方案分配隐藏和盲法使用情况，未进行样本量估算。3项研究提及失访和退出情况并描述原因[7，21-22]，仅1项研究使用了意向性治疗分析[22]，其余研究未提及病例退出、失访、剔除信息。所有研究均因信息不全而不清楚是否存在其他偏倚来源。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 肺功能

2.3.1.1 FVC5项研究[9，16，18，21-22]（278例患者）评估了FVC%pred，异质性检验P=0.07、I2=53%，采用随机效应模型统计分析。汇总分析，延缓FVC下降比较，试验组优于对照组 （MD=4.46，95%CI：1.87，7.04，P=0.000 7），差异有统计学意义；亚组分析，中药（±辅助治疗）组优于西药（±辅助治疗）组（MD=7.20，95%CI：1.26，13.14，P=0.02），中药+西药（±辅助治疗）组优于西药（±辅助治疗）组（MD=4.02，95%CI：1.09，6.94，P=0.007），差异均有统计学意义。

2.3.1.2 TLC6项研究[6，11-12，18，21-22]（293例患者）评估了TLC%pred，异质性检验P=0.90、I2=0%，采用固定效应模型统计分析。汇总分析，延缓TLC下降比较，试验组优于对照组（MD=2.33，95%CI：0.54，4.12，P=0.01），差异有统计学意义；亚组分析，中药+西药（±辅助治疗）组优于西药（±辅助治疗）组（MD=2.38，95%CI：0.57,4.19，P=0.01），差异有统计学意义，中药（±辅助治疗）组虽高于西药（±辅助治疗）组（MD=0.64，95%CI：-10.31,11.59，P=0.91），但差异无统计学意义。

2.3.1.3 DLCO10项研究[6，9，11-12，16－19，21-22]（608例患者）评估了DLCO%pred，异质性检验P=0.005、I2=62%，采用随机效应模型统计分析。汇总分析，延缓DLCO下降比较，试验组优于对照组（MD=3.90，95%CI：1.90，5.90，P=0.000 1），差异有统计学意义；亚组分析，中药+西药（±辅助治疗）组优于西药（±辅助治疗）组（MD=3.66，95%CI：1.57，5.75，P=0.000 6），差异有统计学意义，中药（±辅助治疗）组虽高于西药（±辅助治疗）组（MD=5.48，95%CI：-2.35，13.30，P=0.17），但差异无统计学意义。

2.3.2 PaO210项研究[6，11-12-14，16-17，19，21-22]（601例患者） 评估了 PaO2（mmHg），异质性检验 P＜0.1、I2=88%，采用随机效应模型统计分析。汇总分析，延缓PaO2下降比较，试验组优于对照组（MD=4.59，95%CI：2.63，6.55，P＜0.01），差异有统计学意义；亚组分析，中药+西药（±辅助治疗）组优于西药（±辅助治疗）组（MD=4.71，95%CI：2.70，6.73，P＜0.01），差异有统计学意义，中药（±辅助治疗）组虽高于西药（±辅助治疗）组（MD=1.80，95%CI：－5.91，9.51，P=0.65），但差异无统计学意义。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 The basic characteristics of the study

2.3.36 MWD2项研究[20－21]（74例患者）评估了6MWD，异质性检验P=0.01、I2=85%，采用随机效应模型统计分析。汇总分析，延缓6MWD下降比较，中药+西药（±辅助治疗）组虽多于西药（±辅助治疗）组（MD=30.52，95%CI：－8.80,69.83，P=0.13），但差异无统计学意义。

2.3.4 SGRQ评分3项研究[16，20，22]（160例患者）评估了SGRQ评分，异质性检验P=0.36、I2=3%，采用固定效应模型统计分析。汇总分析，减少SGRQ评分比较，中药+西药（±辅助治疗）组优于西药（±辅助治疗） 组 （MD=－7.62，95%CI：－11.21，－4.03，P＜0.01），差异有统计学意义。

2.3.5 症状

2.3.5.1 咳嗽5项研究[6，8－9，11－12]（277例患者）评估了咳嗽积分，异质性检验P=0.02、I2=65%，采用随机效应模型统计分析。汇总分析，减少咳嗽积分比较，试验组优于对照组（SMD=－0.47，95%CI：－0.88，－0.05，P=0.03），差异有统计学意义；亚组分析，中药（±辅助治疗）组虽低于西药（±辅助治疗）组（SMD=－0.61，95%CI：－1.28，0.05，P=0.07），中药+西药（±辅助治疗）组虽低于西药（±辅助治疗）组（SMD=－0.26，95%CI：－0.67，0.16，P=0.22），但差异均无统计学意义。

2.3.5.2 呼吸困难3项研究[19－21]（194例患者）评估了呼吸困难积分，异质性检验P＜0.1、I2=90%，采用随机效应模型统计分析。汇总分析，减少呼吸困难积分比较，中药+西药（±辅助治疗）组虽低于西药（±辅助治疗）组（SMD=－0.23，95%CI：－1.24，0.78，P=0.66），但差异无统计学意义。

2.3.6 不良反应7项研究[6，10－12，20－22]（338例患者）比较了不良反应发生率，异质性检验P=0.20、I2=30%，采用固定效应模型统计分析。汇总分析，不良反应发生率比较，试验组低于对照组（RR=0.41，95%CI：0.21，0.78，P=0.007），差异有统计学意义；亚组分析，中药（±辅助治疗）组低于西药（±辅助治疗）组（RR=0.19，95%CI：0.05，0.67，P=0.010）差异有统计学意义，中药+西药（±辅助治疗）组虽低于西药（±辅助治疗）组（RR=0.60，95%CI：0.28，1.32，P=0.20），但差异无统计学意义。

2.3.7 发表偏倚分析 10篇RCTs文献比较了试验组与对照组的DLCO，对DLCO%pred MD值的标准误进行倒漏斗图分析，未见明显不对称，见图2。

图2 DLCO%pred的倒漏斗图Fig.2 The inverted funnel plot of DLCO%pred

3 讨论

IPF预后不良，诊断后中位生存期约2～3 a，肺功能 （FVC、TLC、DLCO）、PaO2、SGRQ 评分、6MWD和咳嗽、呼吸困难症状等指标与其预后高度相关，是IPF死亡的独立风险因素[23－25]。IPF药物治疗选择少，2015年ATS/ERS/JRS/ALAT临床指南已明确不推荐糖皮质激素和N－乙酰半胱氨酸[4]。基础研究提示中药可通过调节细胞因子网络、改善氧化/抗氧化失衡、抑制细胞外基质沉积、调节细胞凋亡等机制[26－28]抗肺纤维化，但中药治疗IPF是否可以临床获益尚不公认。辨证论治是中医临床的核心，病、人同治更易达到阴阳平衡，故中医治疗理法方药丰富灵活，本研究纳入的17项研究认为IPF虚实夹杂，虚以气虚、气阴两虚为主，实以痰瘀内阻居多，治法既包括扶正（如益气、养阴），又兼有祛邪（如化痰、活血），虽多以活血为首要，但法、方、药各异。

Meta分析结果，汇总分析，与对照组比较，试验组可延缓肺功能（FVC、TLC、DLCO）下降，维持氧合（PaO2）和生活质量（SGRQ评分），改善咳嗽症状，但不能延缓运动耐量下降和改善呼吸困难症状，不良反应发生率低；亚组分析，与对照组比较，中药联合西药治疗可延缓FVC、TLC、DLCO下降，维持PaO2水平和SGRQ评分，单纯中药治疗仅能延缓FVC下降。虽然理论和基础研究均提示抗炎、抗氧化可抑制肺纤维化，但其临床试验证实失败，本研究提示，对比糖皮质激素或抗氧化剂治疗，单纯中药治疗IPF也未能获益，但中药联合西药治疗可延缓IPF疾病进展，推测原因，联合治疗更体现病、人同治原则，可能有协同、扩大抗炎或抗氧化效应，是否能激活其他抗纤维化机制，仍有待深入研究。

限于纳入文献试验设计，本系统评价结论尚存在一定局限性：1）文献中缺乏中药与安慰剂对照，不能准确评估单纯中药治疗IPF的有效性。2）仅2项研究治疗周期＞6月，不能准确评估长期中药联合西药治疗IPF的安全性。3）纳入的各项研究“疗效判定标准”不同，不能准确评估中药联合西药治疗IPF的有效率。4）纳入的各项研究受试者均为中国人，不能准确评估中药联合西药治疗IPF对其他人群的有效性和安全性。

综上，观察疗程≥6月研究结果显示，对比糖皮质激素或抗氧化剂，中药联合西药治疗≥6月可延缓IPF患者肺功能下降，维持氧合和生活质量，安全性较好，单纯中药治疗未能获益，但限于纳入试验的质量控制差异，本系统评价结论尚存在局限性。

[1] King TE,Pardo A,Selman M.Idiopathic pulmonary fibrosis[J].The Lancet,2011,378(9807):1949－1961.

[2] 崔 瑷,代华平.特发性肺纤维化诊治进展:从“专家共识”到以循证医学证据为基础的“诊治指南”[J].中国医学前沿杂志:电子版,2012,4(1):51－54.

[3] Raghu G,Collard HR,Egan JJ,et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement:idiopathic pulmonary fibrosis:evidence－based guidelines for diagnosis and management[J].American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,2011,183(6):788－824.

[4] Raghu G,Rochwerg B,Zhang Y,et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline:treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.An update of the 2011 clinical practice guideline[J].American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,2015,192(2):e3－e19.

[5] Keating D,Levvey B,Kotsimbos T,et al.Lung transplantation in pulmonary fibrosis:challenging early outcomes counterbalanced by surprisingly good outcomes beyond 15 years[J].Transplantation Pro－ceedings,2009,41(1):289-91.

[6]郝素英.银杏叶提取物治疗特发性肺间质纤维化的临床研究[D].北京:北京中医药大学,2006.

[7] 王增祥,于金源,刘铭珍.克肺宁胶囊治疗特发性肺间质纤维化70例临床观察[J].中国中医急症,2009,18(2):188-189.

[8] 范德斌,秦雪屏,白红华,等.咳喘停袋泡颗粒治疗特发性肺间质纤维化32例临床观察[J].中国中医急症,2010,19(6):921-921.

[9] 王 洪,郭玉红,祝 勇.养阴益气合剂治疗特发性肺间质纤维化气阴两虚证临床观察[J].中华中医药杂志,2011(3):620-622.

[10]张桂才,林 敏,乐 进,等.虎芪活血煎治疗特发性肺纤维化临床研究[J].中医学报,2014,29(9):1269-1270.

[11]霍会爱.通络化纤颗粒治疗特发性肺间质纤维化的临床研究[D].哈尔滨:黑龙江省中医研究院,2008.

[12]杜纯鹏.化纤胶囊治疗特发性肺间质纤维化的临床研究[D].哈尔滨:黑龙江中医药大学,2009.

[13]翁 惠,马登峰.清金汤治疗特发性肺纤维化临床研究[J].西部中医药,2011,24(1):40-41.

[14]王 峰.中西医结合治疗特发性肺纤维化的临床疗效观察[J].中国社区医师:医学专业,2011,13(23):165-165.

[15]许晓琳,尤雪剑,张洁冰,等.中西医联合治疗特发性肺纤维化的临床观察[J].求医问药:学术版,2012,10(10):288-289.

[16]吴河山,康 永,高玉林,等.中医分期论治结合西药治疗特发性肺纤维化临床研究[J].新中医,2012(4):28-30.

[17]冯 美,张雨星,刘成高,等.自拟肺纤康颗粒治疗特发性肺纤维化的临床对比观察[J].中国医药指南,2012,10(10):631-632.

[18]张 雪.自拟达络肺仙饮治疗特发性肺间质纤维化的临床观察[J].云南中医中药杂志,2014,35(7):28-29.

[19]颜晓霞,袁 帆,郑访江.补阳还五汤联合N-乙酰半胱氨酸胶囊治疗特发性肺纤维化患者的效果评价[J].内科,2015,10(4):468-470.

[20]谭支奎.益气活血通络法治疗特发性肺纤维化疗效观察[D].武汉：湖北中医药大学,2015.

[21]刘 旻,赵启亮,刘贵颖,等.血府逐瘀胶囊联合N-乙酰半胱氨酸治疗特发性肺纤维化临床观察[J].中华中医药杂志,2015,30(2):473-476.

[22]纪 燕.中医益气豁痰逐瘀法治疗气虚血瘀型特发性肺纤维化的随机对照临床研究[D].成都:成都中医药大学,2015.

[23]Kim HJ,Perlman D,Tomic R.Natural history of idiopathic pulmonary fibrosis[J].Respiratory Medicine,2015,109(6):661-670.

[24]Nathan SD,Du BR,Albera C,et al.Validation of test performance characteristics and minimal clinically important difference of the 6-minute walk test in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J].Respiratory Medicine,2015,183(7):914-922.

[25]Lechtzin N,Hilliard ME,Horton MR.Validation of the Cough Quality-of-Life Questionnaire in patients with idiopathic pulmonary fibrosis.[J].Chest,2013,143(6):1745-1749.

[26]薛 娟,刘未华,段 斐,等.中药防治肺纤维化分子水平的研究进展[J].医学研究与教育,2014,31(1):91-94.

[27]杨 光,宫晓燕,张海洋,等.中药复方抗肺纤维化机制研究[J].吉林中医药,2014,34(4):430-432.

[28]刘 旻,陈明虎,赵启亮.活血化瘀中药抗肺纤维化研究进展[J].国际中医中药杂志,2014,36(12):1146-1148.