自拟“二至更年汤”治疗肝肾阴虚型围绝经期综合征临床研究*

王 浩 ，程 玲 ，朱旭华 ，赖 娟 ，丁永芬 ，庄 威 ，李 萌

围绝经期是女性雌激素水平逐渐下降的一个过渡阶段,一般发生于45～55周岁[1]。妇女在绝经期前或后出现的一系列躯体或精神心理症状称为围绝经期综合征,常见的症状包括烘热汗出、心悸失眠或抑郁健忘、烦躁易怒、皮肤感觉异常、性交疼痛、头晕、腰酸等[2]。中国医学把其称之为“绝经前后诸症”；资料表明[3]：围绝经期综合征的发病率大致为68.3%，病程长短根据个体差异会有明显不同，病程短者 1～2 a，病程长者甚至 10～20 a，严重影响女性的身心健康及生活质量。现代医学对于治疗围绝经期综合征主要利用激素替代疗法，虽有一定疗效，但其阴道出血、乳房胀痛，中远期易致子宫内膜癌、乳腺癌等不良反应明显[4]。近几年来通过临床疗效验证和比较，证实了中医植物雌激素治疗绝经前后诸症总有效率在80%～100%[5]。

中医名方二至丸，是中医的经典方剂。其由木樨科植物女贞的干燥成熟果实——女贞子、菊科植物鳢肠的干燥地上部分[6]——旱莲草（1∶1）构成，其性味平和，具有滋补肝肾之阴、滋阴止血、强壮筋骨、乌鬓髭须发之功效。其补而不腻，为平补佳品。在当代临床上多用于治疗肝肾阴虚证所引起的头晕神昏、腰膝酸软、女性月经失调、目眩目胀、耳聋耳鸣、口鼻干燥等病症[7]。临床应用甚为广泛。

自拟“二至更年汤”为北京市第2批名老中医于增瑞经验方，采用其治疗女性围绝经期综合征临床取得了良好效果，现汇报如下，以飨同道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 观察病例为2014年10月—2016年12月期间在北京中医药大学东直门医院、北京市平谷区中医医院、正安康健中医诊所就医的围绝经期综合征患者，共62例。采用随机数字法随机分为治疗组、对照组两组。治疗组31例，年龄41～55 岁，平均（49.3±3.2）岁；病程最长达 7 a，最短 2个月，平均（2.35±1.17）a，平均孕次（2.9±1.2）次，Kupperman评分（18.88±1.05）分。对照组 31例，年龄40～55 岁，平均（48.6±2.1）岁；病程最长达 6 a，最短1个月，平均（2.02±1.32）a，平均孕次（3.0±1.3）次，Kupperman评分（17.67±2.13）分。所有病例均符合围绝经期综合征的诊断，符合纳入标准。经计算，两组组间资料如年龄、病程、孕次轻重无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 临床诊断标准

1.2.1 中医诊断标准 中医诊断标准参照《中医妇科学》、《中医病证诊断疗效标准》绝经前后诸证的诊断标准制定[8]：1）中医辨证属肝肾阴虚证。2）临床表现中主症：潮热潮红；次症：心悸气短、盗汗、头晕目眩、耳鸣、紧张不安、烦躁易怒、胸闷头痛、忧虑抑郁、皮肤蚁行感、外阴萎缩、外阴痒、阴道炎、阴道干燥、性交疼痛、性欲下降、泌尿感染、血压波动、腰酸背痛、肌肉关节酸痛、口燥咽干等。

1.2.2 西医诊断标准 围绝经期综合征西医诊断标准参照第7版《妇产科学》围绝经期的诊断标准制定[9]：1）妇科检查：生殖器出现不同程度的萎缩。2）实验室检查：促卵泡生成激素和促黄体生成素升高，雌二醇和孕酮水平下降。3）闭经时间长达1 a以上，或月经稀发，伴有血压波动、烘热汗出、失眠多梦、心慌心悸等临床症状。

1.3 纳入标准[10]1）符合围绝经期综合征的临床诊断标准。2）患者年龄40～55岁之间。3）患者已绝经；或患者月经失调，10个月内≥2次，邻近月经周期比较相差7 d以上。4）伴有潮热汗出、烦躁易怒、失眠多梦、心悸怔忡等表现。5）均有完整的子宫和卵巢。通过临床检查以及实验室检查排除其他全身性疾病及生殖系统等器质性疾病。6）本人自愿接受实验并签署知情同意书，能按膳食指导每天饮食，能按实验设计要求尽量减少进食大豆或大豆制品。7）最近3个月，未服用其他药物治疗围绝经期综合征。8）无激素补充禁忌症。9）无药物过敏史。10）改良kupperman评分≥15分。11）激素六项结果：卵泡期血清 FSH＞40 U/L，FSH/LH＞1，E2降低。

1.4 排除标准[11]1）不符合纳入标准者；2）患者年龄＜40岁或年龄＞55岁；3）排除双侧卵巢、子宫切除者，丧失劳动力、精神病患者、生殖系统肿瘤者、妇产科器质性疾病、心脏器质性疾病；4）排除过敏体质者；5）排除3个月内服用其他药物治疗围绝经期综合征者，影响对结果的判断者；6）有嗜烟、嗜酒习惯者；7）排除高血压、低血压、冠心病、甲亢、贫血等慢性病史；8）无法合作者，无法按规定食用受试样品、无法判定功效或资料不全影响功效或安全性判断者；9）排除乳腺B超检查异常者及有乳腺癌家族史者。

1.5 脱落标准[12]未按规定服用实验药物；自动退出研究者。

1.6 治疗方法 1）治疗组：口服自拟“二至更年汤”治疗。“二至更年汤”药物组成：女贞子30 g，旱莲草30 g，生地 10 g，丹参 10 g，牡丹皮 10 g，黄柏 10 g，当归 10 g，赤芍、白芍各 10 g，茯苓 10 g，泽泻6 g，菟丝子 10 g，郁金 10 g，北沙参 10 g，川牛膝6 g，竹茹6 g，炙甘草6 g。如胃脘不适加砂仁6 g，鸡内金10 g；带下量多加苍术10 g，虎杖10 g；失眠多梦加酸枣仁20 g；汗出明显加浮小麦10 g，大枣10 g。水煎服28付，每个自然月为1个疗程，连续服用3个疗程。如月经来潮则停服，行经后继续服用。2）对照组：口服坤宝丸治疗。坤宝丸的使用[13]：坤宝丸（生产企业：北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂，国药准字Z11020185）用法用量：口服，每次50粒，每日2次。饭后服用。每个自然月为1个疗程，连续服用3个疗程。如月经来潮则停服，行经后继续服用。

两组患者中，已绝经患者分别于治疗前和治疗3个周期后查女性激素六项及妇科B超记录内膜厚度；未绝经患者于治疗前和治疗3个周期来月经的2～4天查激素六项，并于月经干净的3～7 d检查妇科B超记录内膜厚度。

1.7 疗效判定标准 参照文献《中医病证诊断疗效标准》并根据Kupperman评分拟定本研究的疗效标准[14]：疗效指数=[（治疗前积分）－（治疗后积分）/治疗前积分]×100%。痊愈：疗效指数≥90%；显效：75%≤疗效指数＜90%；有效：30%≤疗效指数＜75%；无效：疗效指数＜30%。

1.8 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，正态分布计量资料比较采用t检验，偏态分布计量资料比较采用秩和检验；计数资料以构成比及率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较 “二至更年汤”治疗围绝经期综合征的总有效率达100%，与坤宝丸疗效比较，治愈率优于坤宝丸。见表1。

表1 两组患者疗效果比较Tab.1 Comparison of treatment effects between two groups 例（%）

2.2 两组患者Kupperman评分比较 通过Kupperman总评分比较可知“二至更年汤”能有效改善肝肾阴虚型围绝经期综合征患者的症状。见表2。

表2 两组患者Kupperman评分比较（x±s）Tab.2 Comparison of Kupperman scores in patients between two groups（x±s） 分

2.3 两组患者Kupperman症状评分比较 “二至更年汤”缓解了肝肾阴虚型围绝经期综合征患者的诸多症状，特别是在改善潮热汗出、失眠等症状上有显著疗效。见表3。

2.4 两组患者激素水平变化比较 与对照组比较，在激素水平上，“二至更年汤”可明显降低FSH水平（P<0.01），对 E2水平稍有改善（P<0.05），对 LH数值无影响。因此推断“二至更年汤”是通过调节FSH水平，从而实现患者的围绝经期症状改善的。见表4。

2.5 两组患者内膜厚度比较 两组患者治疗后子宫内膜厚度与治疗前比较，不存在差异，无统计学意义，表明用药不会增加患者患有子宫内膜癌的风险，临床应用较为安全。见表5。

3 讨论

围绝经期是正常女性的必经生理阶段。正常女性进入围绝经期后，卵巢功能失调，出现不同程度的衰退，激素水平也出现相应的波动式改变[15]；而性腺轴的调节能力也趋于失调，致使女性出现不同程度的围绝经期证候群，临床上通常称之为“围绝经期综合征”。其症状特点主要表现为:潮热汗出、心烦易怒、夜寐少眠、心悸怔忡、皮肤瘙痒、性交疼痛等[16]，给广大女性的身心健康造成了严重的困扰，影响生活质量。

目前，现代医学对于围绝经期综合征的治疗大多以激素替代疗法（HRT）为主[17]。但长期应用相关雌激素可能增加乳腺癌、子宫内膜增生甚至病变、子宫肌瘤的发病风险[18]。HRT应用的安全性在学术界仍存在分歧。因此，患者对激素替代疗法存有谨慎态度，在中国应用不甚广泛[19]。与之不同的是“植物雌激素”的出现解决了激素恐慌患者的疑虑。植物雌激素是一种与雌激素结构类似，天然存在于一些植物中、具有雌激素效能的化合物，这些化合物进入人体后会与体内雌激素受体ER结合，随后显示雌激素样活性[20]。有研究表明：植物雌激素的活性仅为雌二醇的千分之一[21]，同时植物雌激素又与雌激素竞争雌激素受体，表现为拮抗雌激素作用，进而对雌激素过高所引起的相关疾病具有保护作用[22]。因此笔者认为：植物雌激素被人体吸收后具有双向调节作用[23]，即雌激素水平较低时有拟雌激素作用；雌激素水平较高时可发挥抗雌激素活性。近年来植物雌激素又被称为“选择性雌激素受体调节剂”（SERMs）[24]。王玉双等[25]通过实验研究表明，植物雌激素可降低FSH、LH值，同时使催乳素（PRL）、E2水平上升。

表3 两组患者治疗前后Kupperman症状评分比较（x±s）Tab.3Comparison of Kupperman symptom scores in patients before and after treatmen（tx±s） 分

表4 两组患者女性激素水平变化比较（x±s）Tab.4 Comparison of female hormone levels in patients between two groups（x±s）

表5 两组患者内膜厚度比较（x±s）Tab.5 Comparison of endometrial thickness between two groups（x±s）cm

现代药理与化学研究表明[26-27]，女贞子的主要成分——齐墩果酸（OA）、熊果酸（UA）是女贞子中植物雌激素的有效成分，而中药旱莲草中有效提取物——墨旱莲苷β是其植物雌激素的有效成分，进入人体后发挥植物雌激素的双向调节作用[28]，进而缓解围绝经综合征的相关症状，但其复方制剂与雌激素受体的具体作用机制及体内作用机制仍需进一步研究探讨[29]。

中医学在古籍中虽没有对围绝经期综合征的记载，但总体讲分属于“脏躁”、“郁证”、“百合病”、“奔豚气”、“虚劳”、“不寐”等病证范畴[30]。直至1964年，当代中医将其归纳为“绝经前后诸证”。《素问·上古天真论》中云：“女子七七，任脉虚，太阴脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”女子七七之年，已经历了经、带、胎、产、乳等诸多生理阶段，气血津液耗损，肾阴亏虚，而肾属水，水不涵木，则肝脏火气上炎[31]。又因“女子以肝为先天，以血为用”，故见患者气机不畅，肝气不舒，久病则阴阳失调，累积成为绝经前后诸证。

“二至更年汤”以中医名方二至丸为基础，加味而成。方中君药女贞子最早记载于《神农本草经》，又被称作“冬青子”，为滋补肝肾之重器[32]。在阴气盛极而衰的冬至采集，效果最佳。旱莲草又名墨旱莲，其名的得来是因为揉搓其茎叶后，会见到黑褐色汁液流出，所以又称其为“墨旱莲”，盛夏时茎叶最为茂盛，故药典记载夏至时采集效果最佳[33]，故曰“二至”。其性味平和，具有滋补肝肾之阴、柔阴止血、强壮筋骨、乌鬓髭须发之功效。其补而不腻，为平补佳品。方中当归，赤芍，丹参活血祛瘀，通脉行滞；生地，川牛膝，菟丝子补益肝肾，强筋骨，引诸药下行；茯苓，泽泻清热利湿，健脾止带；郁金疏肝行气；北沙参滋阴润燥；黄柏清热燥湿；炙甘草调和诸药；诸药合用共奏滋补肝肾之阴，通条肝气之功效。

“坤宝丸”为北京同仁堂出品的治疗围绝经期综合征的传统名药[34]，具有滋补肝肾，镇静安神，养血通络的功效[35]。在临床中用于女性绝经前后，肝肾阴虚等引起的月经紊乱，失眠健忘，心烦易怒，潮热多汗，头晕耳鸣，四肢酸楚，咽干口渴，关节疼痛等症状。杨玉环等[36]以坤宝丸治疗围绝经期综合征，总有效率在92.0%。

综上所述，自拟经验方“二至更年汤”缓解了肝肾阴虚型围绝经期综合征患者的诸多症状，Kupperman评分，特别是改善潮热汗出、失眠等症状有显著疗效；激素水平，特别是降低FSH水平均有显著改善，而且两组患者治疗后子宫内膜厚度差异无统计学意义，不会增加患者患有子宫内膜癌的风险，其疗效确切、显著，具有一定的临床应用价值，值得推广应用。

[1]罗绮玲.围绝经期综合征补肾养心法之中医文献及临床研究[D].广州:广州中医药大学,2014.

[2] 黄彩梅,张婷婷,曹 阳,等.女贞汤治疗肝肾阴虚型围绝经期综合征35例临床观察[J].四川中医,2011,29(3):100-102.

[3] 郑 锦,李 佶,宋琳奕,等.中医综合疗法治疗社区妇女围绝经期综合征的临床疗效观察[J].中西医结合学报,2011,9(3):287-291.

[4] 曹 琛,刘巧莲,陈惠林,等.滋肾平肝结合情志疗法治疗失眠为主症的围绝经期综合征临床观察[J].新中医,2011,03:85-87.

[5] 刁庆玲.滋肾汤治疗肾虚型围绝经期综合征的临床观察[D].哈尔滨：黑龙江中医药大学,2012.

[6] 邱蓉丽,李 璘.中药女贞子化学与药理研究进展[J].中药材,2007,30(7):891-894.

[7] 杨苗苗.滋水清肝饮加减结合中医心理学治疗围绝经期综合征肾虚肝郁（型）的临床疗效观察[D].成都：成都中医药大学,2012.

[8] 徐莲薇,孙卓君,王品羽.中医证候评分标准表和Kupperman Index与中医药诊治围绝经期综合征的相关性[J].四川中医,2005,23(11):16-18.

[9]万 霞.围绝经期综合征中医证候规范化及计量诊断的研究[D].北京：北京中医药大学,2004.

[10]丛晓银,贺丹军,杨宁波,等.影响围绝经期女性生活质量的因素分析[A].第十一次全国行为医学学术会议暨广东省行为医学分会首次学术年会[C].广州：2009.

[11]王亚凡,封纪珍,王文立,等.围绝经期综合征的治疗进展[J].河北医药,2010,32(2):223-225.

[12]徐莲薇,张淑君,孙卓君.围绝经期综合征病因病机特点的思考[J].中医杂志,2008,49(11):1031-1033.

[13]张琳慧.围绝经期综合征的文献研究[D].北京：北京中医药大学,2007.

[14]国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社,1994.

[15]杨 琪.更年安神胶囊治疗围绝经期综合征 (肾阴阳两虚证)的随机对照临床观察[D].武汉：湖北中医药大学,2015.

[16]马 蓉.左归丸治疗肾阴虚型围绝经期综合征临床观察[D].长春：长春中医药大学,2015.

[17]程国钧,刘建立.绝经后妇女雌激素替代治疗[J].中华妇产科杂志,1995,43(2):123－127.

[18]杨 琦,孙 清.激素替代治疗的趋势[J].中国实用妇科与产科杂志,2000,16(9):525－526.

[19]刘菊红,冯 艳.激素替代疗法[J].中国社区医师:医学专业,2006,7(7):7.

[20]刘风华,王沂峰,江 森.绝经后妇女性激素替代治疗的进展[J].现代妇产科进展,2000,12(5):382－384.

[21]陈玉仙.激素替代治疗围绝经期综合征的临床观察[J].河北医学,2012,10:1384－1387.

[22]柯炳利,陈友珍.丹栀逍遥散加减治疗围绝经期综合征的临床观察[J].中国当代医药,2012,22:116－117.

[23]陈妙霞.针药结合对围绝经期综合征疗效及生存质量的影响[D].广州：广州中医药大学,2011.

[24]徐 苓.性激素替代治疗[J].中国实用妇科与产科杂志,2004,20(8):449－450.

[25]王玉双,张国瑞,刘艳君,等.大豆异黄酮对女性围绝经期综合征及性激素的影响[J].中国综合临床,2006,22(1):86－88.

[26]陈丙銮,盛亮洪,李 萍,等.固定化脂质体色谱研究二至丸及其组成药物的经肠吸收成分[J].中国临床药理学与治疗学,2006,11(7):776－779.

[27]陈腾飞,萧 伟,李 成,等.二至丸处方提取物化学成分的研究[J].中草药,2011,42(3):447－449.

[28]曾春英.滋肾安肝汤治疗围绝经期综合征的临床观察[D].济南：山东中医药大学,2013.

[29]夏 添.二至丸合二仙汤联合雌激素治疗肾阴阳两虚型围绝经期综合征的疗效观察[J].中国医药指南,2016,14(29):192－192.

[30]蒋宗顺,李凤举,杜金仁,等.关于围绝经期妇女保健干预研究的综述[J].首都医药,2012,19(22):20－22.

[31]许 昕.天癸论——女性天癸浅析[J].辽宁中医杂志,2010,53(2):11－13.

[32]陈 珍,李雪花.二仙汤合二至丸治验体会[J].中医临床研究,2011,3(24):67－68.

[33]蔡秀江,丁安伟,姚卫峰,等.二至丸临床应用研究[J].吉林中医药,2011,31(8):793－795.

[34]李 晔,周明芳,王君伟.坤宝丸治疗围绝经期综合征的临床研究[J].时珍国医国药,2013,24(8):1957－1958.

[35]李晓倩,米艳荣,任宁卫,等.加味逍遥丸合坤宝丸治疗绝经综合症[J].世界最新医学信息文摘:连续型电子期刊,2015,15(72):104－104.

[36]杨玉环.坤宝丸治疗更年期综合征的临床观察[J].实用妇科内分泌杂志:电子版,2015,2(11):97－98.