芬戈莫德在眼科疾病中的应用研究进展

邱 秋，周建国，张 茜，陈 辉△

(1.中国人民解放军5701厂医院 a.眼耳鼻喉科，b.药剂科，四川 成都 610041；2.四川省医学科学院·四川省人民医院眼科，四川 成都 610072)

芬戈莫德(fingolimod，FTY720)是近年来发现的一种新型的免疫抑制性药物，是从冬虫夏草中提取出的多球菌素改造合成的鞘氨醇类似物[1，2]，目前已被批准用于多发性硬化症的临床治疗[2，3]，也用于多种实体器官移植术后排斥反应的治疗[4，5]。近期实验研究表明，其在眼科疾病的治疗中也表现出独特的作用[2，6～12]。本文将对FTY720在各类眼科疾病的治疗进展方面做一综述。

1 FTY720的免疫抑制机制

FTY720与传统的免疫抑制药物不同，其作用机制可归纳为以下几点：①减少淋巴细胞流出：FTY720是鞘氨醇-1-磷酸受体(sphingosine-l-phosphate receptor，S1PR)阻滞剂，在体内经代谢作用转化为单磷酸酯化合物芬戈莫德磷酸盐(Fingolimod phosphate，FTY720-P)后，与淋巴细胞膜表面的S1PR1-5发生特异性结合。其中S1PR1对心血管系统、天然免疫以及适应性免疫系统和神经系统的细胞的增殖、移动、黏附、细胞骨架重排和炎症等具有调节作用，在淋巴细胞的迁移过程中起到主要作用，其它4种起辅助作用。FTY720作用于S1PR受体可以改变淋巴细胞再循环，阻滞淋巴细胞的增殖、运动和黏附，从而减少脾和外周血中的淋巴细胞数目，避免淋巴细胞对病灶区域的浸润和免疫损害[1，13]。②促进淋巴细胞归巢：FTY720还能够调节淋巴细胞表面的黏附蛋白，抑制T细胞和B细胞流出淋巴结，并加快外周血或组织中的成熟的淋巴细胞重新流回次级淋巴器官，进一步将其阻滞在外周淋巴器，减少淋巴细胞到达病灶部位的概率。这种效应在幼稚T细胞和中央记忆T细胞中更为明显[2，14]。③调节免疫作用：该药可增加调节性T细胞的数量，并可以放大其作用效应，在增强机体免疫耐受力、阻滞自身免疫反应、抑制器官移植术后的排异反应等方面具有重要作用[14]。④抑制炎性因子表达：该药还能下调机体中促炎性因子的表达，例如白细胞介素系列因子(IL)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)等，降低炎性因子和反应对机体细胞及组织的损伤[6，14]。⑤影响免疫细胞：能影响巨噬细胞、自然杀伤细胞等细胞的分化、迁移、增殖等，影响免疫炎症反应的发展[2，4，6]。其作用主要通过影响免疫细胞的分化、迁移和炎性因子的产生，在体内形成免疫抑制及耐受的环境，从而在阻滞或减少淋巴细胞对中枢神经系统炎性病灶的浸润。

2 FTY720的非免疫抑制机制

据研究报道，FTY720还具有抑制细胞凋亡、神经细胞保护以及抗肿瘤等作用。①抑制凋亡：在神经系统损伤性疾病动物模型研究发现，该药物治疗组的凋亡基因的表达显著降低，例如半胱天冬酶-3、B淋巴细胞瘤-2及其相关蛋白。研究者认为FTY720可以阻断或避免神经细胞的凋亡[9，15]。②保护神经细胞：有研究报道指出，FTY720可以直接作用于神经细胞，能够提高神经元细胞的存活率、促进细胞成熟、调控其增殖和分化等，例如诱导星形胶质细胞的活性、促进少突胶质细胞的分化、调节少突胶质细胞突触的外生、抑制少突胶质细胞的凋亡等[16～18]。③具有多种活性位点：FTY720还可以作用于多种生物活性位点，例如影响神经酰胺合成酶[19，20]、鞘氨醇-1-磷酸裂解酶[21]、胞浆型磷脂酶A2[22]等生物活性作用。④肿瘤抑制：对肝癌实验模型的研究，发现治疗组中的肿瘤细胞的半胱天冬酶-3、B淋巴细胞瘤-2基因表达降低，肿瘤细胞的生长减缓，肝癌肿瘤细胞的增殖和生长减慢[23]。⑤诱导凋亡：研究表明，FTY720还能够抑制细胞外信号调节激酶，可以直接诱导肿瘤细胞系发生凋亡[24]。

与传统免疫抑制剂环孢素A、他克莫司(FK506)等相比，该药物具有活性高毒性低的优点。并且，经证实FTY720与其他免疫抑制剂联合使用，具有良好的协同增效作用[2，4]。

3 FTY720的免疫作用效应

基于FTY720强大的免疫抑制和免疫调控作用，研究表明，FTY720在各类眼科疾病中发挥了良好的作用效应[2，6～12，25]。

3.1角膜移植角膜移植后免疫排除反应是移植失败的重要原因。根据统计数据显示，术后植片1年生存率为87%，而15年生存率下降至46%。虽然糖皮质激素、环孢菌素A、FK506等有一定疗效，但是仍有超过49%的角膜移植患者发生不可逆的移植排异反应[26]。研究表明，FTY720可有效抑制角膜移植术后的免疫排斥反应[27，28]。早在2003年，Zhang等局部应用一定浓度的FTY720治疗异基因大鼠角膜移植模型[27]。研究报道，0.5%浓度的FTY720可将淋巴细胞CD4+和调节性T细胞阻断于次级淋巴结，避免CD4+细胞对移植角膜的浸润损伤，治疗组中调节性T细胞对效应T细胞的抑制能力明显增加，调节性T细胞增多，肿瘤生长因子-β表达增强，有效延长了移植角膜片的生存时间[27]。研究表明，其能够显著延长角膜移植的存活时间，CD4+细胞数量所受影响较大[29]。Sedlakova等将FTY720应用于异基因大鼠的角膜移植模型研究，结果发现，FTY720 治疗后大鼠的角膜植片发生排斥反应的时间明显推后，并且，治疗组的前房和角膜的炎症反应减轻[28]。因此，对于角膜移植术后治疗，FTY720具有极大的应用前景。

3.2自发性免疫性眼病自身免疫性葡萄膜炎(experimental autoimmune uveitis，EAU)和视网膜变性疾病是引起成人失明的重要原因。这是由于失代偿的免疫系统耐受性降低，T淋巴细胞和巨噬细胞对正常组织浸润损伤，引起眼部组织损害受累[30]。Shinichi等使用一定浓度的FTY720治疗EAU大鼠模型，发现FTY720能够显著抑制血清中抗体水平和淋巴细胞增殖，减少周围血中的淋巴细胞数量[31]。Commodaro等研究发现，盖药治疗组中，葡萄膜上淋巴细胞的浸润减少[9]。为了进一步研究其作用机制，他们将FTY720加入体外培养的淋巴细胞及视神经细胞中，实验发现，淋巴细胞中的CD4+IFN-β和CD4+Foxp3+的比例增加，而调节性T细胞数量并无改变，由此证明其是通过直接抑制T淋巴细胞的浸润来发挥其免疫抑制效应[9]。

3.3视神经脊髓炎(neuromyelitisoptica，NMO) NMO是一种主要累及视神经和脊髓的自身免疫性炎性脱髓鞘疾病。FTY720目前已被用于多发性硬化症的临床治疗并显示出较好的治疗效果[2]。研究发现，其不仅能够抑制淋巴细胞对脊髓和视神经的浸润损伤，还能够发挥神经细胞保护作用[2，32]。Kezuka在研究NMO患者中发现，其能够减少T细胞、B细胞和巨噬细胞对视神经的浸润，保留或提高视神经的结构及功能[7]。Foster等研究报道，在自身免疫性脑脊髓炎中，FTY720能够保护并逆转损伤的血眼屏障，减少神经系统中炎性因子的表达[32，33]。Balatoni等通过对MOG诱导的自身免疫性脑脊髓炎模型研究，发现其还能够减少视神经的炎性浸润反应，保护视功能[34]。Coelho等在多发性硬化症的治疗研究中发现，FTY720不仅仅可以发挥免疫抑制保护效应，还可以直接作用于少突胶质祖细胞，提高少突胶质细胞的存活率，促进其分化和成熟[17]。Yoshii曾报道过1例54岁的视神经脊髓炎女性患者，经过FTY720的治疗后，MRI显示视神经和脊髓的病变痊愈，视经功能提高[35]。

3.4干眼症据研究报道，干眼症是临床上常见的疾病，研究发现其与自身免疫异常也具有一定程度的关联，涉及T细胞免疫的异常[36]。Xiao在将干眼症患者中使用FTY720，研究发现其可减少淋巴细胞对眼表及泪腺的浸润，许多炎性因子表达降低等，促使结膜上皮细胞和杯状细胞的损伤减少，泪膜破裂时间延长[12，36，37]。

4 神经保护作用

FTY720除了具有免疫效应之外，研究发现，FTY720在多种视神经疾病中也表现出良好的神经保护作用效果[8，11，38]。

4.1视网膜光损伤(light-inducedretinaldamage，LIRD) 如果视网膜受到长时间或者过高强度的光照，可能会造成LIRD，发病机制复杂且目前并不十分清楚[39]。Chen等研究LIRD发现，预防性使用一定剂量的FTY720可以有效保护视网膜的结构及功能，在体外细胞实验中发现，其能够抑制调节神经酰胺酶的活性及其代谢物的水平，阻滞感光细胞的凋亡[8]。

4.2青光眼青光眼性视力下降多由于病理性的眼压增高、视神经供血不足等因素引起的视神经损伤。多表现为视乳头的萎缩或凹陷、视野缺损和持续的视力下降[40]。Yuyi研究发现，FTY720能够刺激蛋白激酶表达，增加脑源性神经保护因子的含量，提高视神经节细胞的数量和生存率，证明其并非通过调控眼压来起到保护视神经的作用[11]。

4.3视网膜色素变性(retinitispigmentosa，RP) RP是一种遗传性、营养不良性的退行性疾病，是重要致盲疾病。主要病因为染色体异常，治疗方法多不理想[41]。有研究报道在视网膜退化基因P23-1敲除大鼠模型中，FTY720能有效抑制神经鞘磷脂酶活性，调节神经鞘磷脂酶及其代谢物的水平，减少视网膜细胞的凋亡，保护视功能[38]。

4.4糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy，DR) DR是糖尿病中最主要的微血管并发症，晚期的DR患者可发生严重出血或缺血而失明。表现为视网膜毛细血管脆性的增加和血管壁的损伤，以及血栓和血管破裂的表现。根据视网膜新生血管的生成，可分为增殖性和非增殖性视网膜病变[42]。Fan研究发现，在糖尿病大鼠模型中FTY720对糖尿病诱发的视网膜及视神经病变有一定保护作用[10]。

由于其高效性和低毒性，FTY720已经受到越来越多的研究者关注。目前其已经不仅应用于治疗传统的免疫性疾病，随着对其作用机制进一步的研究，以及关于其新剂型及新衍生物等方面的研究，其在许多眼部疾病的治疗中将发挥重要作用。