了解他汀的历史才能更好地应用他汀

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

心脑血管疾病是多种危险因素所致的慢性疾病，血脂代谢异常是其最重要的一项危险因素，血脂代谢异常与心脑血管疾病的发生、发展密切相关。血脂是血液中胆固醇、甘油三酯(TG)和类脂的总称。多数医院所提供的化验单中，血脂检验项目包括胆固醇和TG。总胆固醇(TC)又包括高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，其中LDL-C与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）关系最密切。无论是胆固醇还是TG，都是健康人体内所存在的血脂成分，对维持正常生命活动必不可少。若TC、LDL-C、TG过高或HDL-C过低，可对人体健康产生不利影响，称为血脂异常。其中，最需重视的是LDL-C，该指标越高，发生ASCVD的危险越大。降低LDL-C水平是防治ASCVD最重要的策略之一，该指标被视为干预血脂异常的主要靶点。

提升他汀类药物应用水平，从了解其历史着手

他汀类药物问世后，通过一系列里程碑式的循证医学研究，表明他汀类药物的规范长期应用，不仅可以减少心脑血管事件的发生，更可以全面减少全身动脉粥样硬化病变，甚至逆转动脉粥样硬化的进程，从而奠定了他汀类药物在调脂治疗中的地位和在防治心脑血管疾病中的作用。他汀类药物成为调脂治疗防治心脑血管疾病的首选药物。但是，在临床实践过程中一些医务人员对他汀类药物的应用还存在一些疑问，例如：冠心病尤其是急性冠脉综合征应该应用哪一类他汀类药物？应用的剂量如何？对于肾脏疾患如何应用他汀类药物？心力衰竭患者又如何应用他汀类药物？此外，还有许多其他临床问题使得有的医生，尤其是基层医院的医生不敢应用他汀类药物，笔者近些日子也在反复思考这个问题的原因。

近10余年，对于医生尤其是基层医生，他汀类药物的知识普及大多数是在各种疾病中进行讲解，例如：冠心病治疗强调A、B、C、D治疗。其中，A指的是阿司匹林、B指的是β受体阻滞剂、C指的是他汀药物及戒烟、D指的是对血糖的控制。但就对于冠心病治疗中如何应用他汀类药物、应用哪一类他汀药物、剂量如何选择等问题在讲课中均未谈及，以至于在实践中医生还不会具体应用。笔者反复考虑并与基层医院的院长商量后，决定从他汀类药物历史讲起，让基层医院的医生们了解他汀类药物的历史，了解近10余年对他汀类药物进行的一些有代表性的循证医学试验，进一步明确这些试验结果说明的问题以及其临床指导意义等。针对这些问题，的确有许多医生并不知晓。于是，笔者决定用通俗的语言讲解他汀类药物历史及其一些代表性的循证医学研究。

“降低胆固醇的青霉素”

早在20世纪30年代以前，人们对于感染性疾病、创伤感染等细菌性感染束手无策，但自从有了青霉素以后，治疗感染就有了神奇的药物，事实证明，青霉素的发现对人类寿命的延长功不可没。1976年，一位日本学者经过6000多次科学实验，在真菌培养液中偶然提取出了一种代谢产物，该产物能够抑制胆固醇合成过程中的限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)，从而使胆固醇的合成减少50%。之后，洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀相继问世，开创了降脂治疗及动脉粥样硬化性心血管疾病防治的新时代。他汀的问世，发挥了卓越的神奇疗效，挽救了成千上万的动脉粥样硬化性心血管疾病患者，其作用堪比历史上的青霉素，人们把他汀药物称之为“降低胆固醇的青霉素”。

为什么人们把他汀类药物与历史上的青霉素相比？原因在于他汀类药物的一些循证医学研究的结果。1987年，北欧国家应用辛伐他汀进行了第一项多中心大规模临床试验，即著名的斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究(4S)。其结果发现，辛伐他汀可显著降低总死亡率，减少非致死性心肌梗死和心血管死亡，且并未增加自杀、暴力、恶性肿瘤等非心血管死亡。4S研究是他汀的第一项大规模临床试验，为降脂治疗掀开了崭新的一页，并由此开创了他汀严谨而漫长的“循证之路”。

继4S研究之后，20世纪90年代的一系列大规模临床试验（西苏格兰冠心病预防研究、胆固醇和冠心病复发事件研究、德克萨斯空军冠状动脉粥样硬化预防研究及普伐他汀对缺血性疾病长期干预研究）奠定了他汀在冠心病一、二级预防中的地位。

有研究发现，由于他汀类药物的应用，脑卒中的发生危险也显著降低。因此，这些研究被誉为“里程碑式的临床试验”。21世纪后，一系列针对特定高危人群(糖尿病患者、高血压患者等)的临床试验又先后启动，掀起了他汀研究的第二次浪潮。这些大规模随机双盲对照试验证实了对不同类型的心血管疾病中、高危患者越早应用他汀治疗，越早获益，从而使常规剂量的他汀干预成为冠心病一、二级预防的标准治疗方案。随后针对急性冠脉综合征和稳定冠心病应用他汀强化剂量治疗的一系列临床研究启动，结果显示采用最大剂量他汀降低LDL-C水平可使患者获益，支持将心血管高危人群“LDL-C降得更低一些，更好一些”的理念，强化了血脂管理指南将极高危患者LDL-C目标设定在＜1.8mmol/L(70mg/dl)的推荐证据。2006年启动针对卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)患者强化降低胆固醇的临床研究，结果显示，他汀治疗使卒中或TIA患者的再发卒中风险显著降低了16%，主要冠脉事件风险显著降低35%，首次证实他汀在卒中二级预防中的重要意义。2009年及2010年分别应用他汀对心力衰竭患者及终末期肾病患者进行研究，其结果未显示他汀可降低中、重度收缩性心力衰竭患者和接受血液透析患者心血管事件和心血管死亡风险。因此，2013年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)指南不推荐在慢性心力衰竭和血液透析的终末期肾病患者中常规使用他汀预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。随后应用血管内超声技术评价他汀药物对冠状动脉粥样斑块的影响，其结果显示，强化他汀治疗使LDL-C水平降至70mg/dl以下可实现冠状动脉粥样硬化斑块逆转。

他汀用药剂量要讲求个体化

临床上应根据患者具体情况确定个体化的他汀用药剂量，在追求LDL-C达标的前提下，需要考虑安全性、耐受性和治疗费用。中国急性冠脉综合征(ACS)患者不同剂量他汀治疗研究(CHILLAS)是第一项在中国人群中进行的、比较强化他汀治疗(阿托伐他汀20～40mg/d或其他他汀等效剂量)和中等剂量他汀(阿托伐他汀10mg/d或其他他汀等效剂量)疗效与安全性的多中心研究，共纳入1355例急性冠脉综合征(ACS)患者，随机接受强化或中等剂量他汀治疗2年。结果为：在3个月时，中等剂量组患者LDL-C降低了20.2%，强化剂量组降低了26.6%，在随访2年时，中等剂量组有3.9%发生终点事件，强化剂量组有5.5%发生终点事件。尽管强化他汀治疗使LDL-C多降低6.4%，但这些不仅没有转化成临床获益，反而随着他汀剂量的增加，中国人群药物不良反应增加。

心脏保护研究2-治疗高密度脂蛋白胆固醇以减少心血管事件研究(HPSHPS22-THRIVE)共纳入25673例阻塞性动脉疾病患者(存在心肌梗死、脑血管病、外周动脉疾病或糖尿病合并以上疾病或其他症状性冠心病史)，其中1万余例来自中国。研究显示，74%中国患者使用辛伐他汀40mg(AHA定义中等强度)即可使LDL-C降至1.51mmol/L(58mg/dl)水平。而欧洲正好相反，仅有1/3患者服用40mg辛伐他汀可以达到1.74mmol/L的水平。重要的是，中国患者肝酶升高及肌病发生率是欧洲10倍。研究表明，由于我国整体人群的ASCVD风险水平和平均胆固醇水平低于西方人群，且我国人群遗传学背景（存在基因多态性）、他汀类药物的药代动力学与西方人群存在较大差异，对大剂量、高强度他汀类药物的耐受性较差，发生肝毒性、肌毒性的风险明显高于西方人群。中等强度的他汀类药物可以使大多数人群LDL-C达标，因此，大剂量、高强度他汀类药物治疗不适合我国大多数人群血脂异常患者的一、二级预防。2013年AHA/ACC指南强调，强化调脂不适合亚洲人群。

通过笔者的简要讲解，社区医生表示对如何应用他汀类药物更加有把握了。了解了他汀类药物发展的历史，认识到他汀类药物应在哪一类患者中应用，也认识到应该应用的剂量，并对他汀类药物的安全性有了进一步了解，社区医生均表示这种讲课形式比较易于被接受，而且可以更好地应用。