rhEPO联合GM1治疗重度新生儿缺氧缺血性脑病的临床疗效观察

任亚方，张焕新，张 靖

(河南省南阳市中心医院新生儿科 473000)

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是新生儿中一种危害较大的急危重症，多因围生期内缺氧引起脑血流减少，导致胎儿或新生儿继发性脑损伤[1]。新生儿出生后24 h内，50%～70%患儿可发生惊厥，常在24～72 h病情加重甚至死亡，早产儿的发生率高于足月儿[2-3]。患儿的预后常决定于继发性损伤的程度，HIE的治疗重心在于新生儿的早期干预及综合治疗，干预的越早，治疗效果改善越显著。然而目前临床上尚无治疗HIE的特效药物。重组促红细胞生成素(rhEPO)是一种造血激素，能够促进前体红细胞的增殖和分化，常应用于防治早产儿贫血及肾性贫血。rhEPO还对缺血或缺氧造成的脑神经损伤有一定的神经保护作用。有研究发现在脑实质损伤后，应用rhEPO进行干预处理，能够一定程度地改善并恢复脑实质损伤程度，且有利于视神经髓鞘和皮质脊髓束的形成[4-5]。单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)能够透过血-脑脊液屏障，对神经组织亲和性较大，可与神经细胞结合，促进神经损伤后的修复。本研究在对基础治疗的前提下，观察rhEPO联合GM1治疗HIE的临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2013年6月至2015年6月本院收治的80例重度HIE患儿，分为观察组和对照组各40例。纳入标准：(1)HIE诊断依据参照中华医学会儿科学分会新生儿学组制订的诊断标准；(2)重度HIE患儿；(3)足月儿；(4)出生后于3 h内入院；(5)出生时体质量2 500～4 500 g。排除标准：(1)临床资料不完整者；(2)出院后不配合随访或失访者；(3)患儿监护人拒绝参加本研究者。试验终点共脱落3例，其中观察组2例，对照组1例。观察组2例死亡，2例脑瘫；对照组1例死亡，4例脑瘫。两组在性别、体质量、胎龄和Apgar评分方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会批准同意，所有患儿监护人均签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2方法

1.2.1治疗方法 所有患儿均采用吸氧、降颅压、控制惊厥、纠正酸中毒、保持水及电解质的平衡、纠正低血压、亚低温等对症及支持治疗。对照组患儿给予rhEPO(商品名宁红欣,南京华欣药业生物工程有限公司生产,批号170105,每瓶1 mL含rhEPO 200 U) 200 U皮下注射，每周3次，连续给药4周。观察组患儿在对照组的基础上同时给予GM1(商品名申捷,齐鲁制药有限公司生产,规格2 mL/20 mg)20 mg静脉滴注，2 h注射完毕，每天1次，连续给药4周。

1.2.2观察指标 (1)治疗效果评定标准：显效为治疗1周内意识清楚、呼吸平稳、肌张力恢复正常，无惊厥发生；有效治疗为10 d内意识清楚、呼吸平稳、肌张力得到改善、惊厥减少；无效为治疗后病情恶化、死亡或各项指标均未出现好转。计算总有效率，总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)采用新生儿行为神经测定(NBNA)评分对所有患儿神经行为进行评估，主要包括行为能力、主动肌张力、被动肌张力、原始反射和一般反应5项，其中包括20项行为，总分为40分，在患儿治疗前及治疗后14、28 d分别进行检查；检查方法：在安静、光线半暗的环境中进行，室温保持在24～28 ℃，先将需要测试的HIE患儿放在上述环境中30 min，在哺乳后1 h、睡眠状态开始，全部检查在10 min内完成。(3)采用Bayley婴幼儿发育量表评估治疗前及治疗10个月后对患儿的智力、运动和行为等，比较两组患儿的智力发育指数(MDI)、精神运动发育指数(PDI)及精神运动发育商(DQ)。所有患儿均采用电话预约门诊随访。

2 结 果

2.2两组治疗有效率比较 观察组患儿显效14例(36.8%)，有效19例(50.0%)，无效5例(13.2%)，总有效率为86.8%；对照组患儿显效8例(20.5%)，有效20例(51.3%)，无效11例(28.2%)，总有效率71.8%。两组治疗总有效率比较差异有统计学意义(χ2=5.731,P=0.018)，见表2。

表2 两组治疗有效率比较[n(%)]

2.3两组患儿NBNA评分比较 治疗前观察组和治疗组NBNA评分分别为(26.8±2.4)和(27.1±2.1)分，两组比较差异无统计学意义(t=0.824，P=0.216)；两组患儿治疗14、28 d后NBNA评分均较治疗前升高：观察组为(36.6±1.9)、(39.5±1.4)分，对照组为(31.7±1.8)、(33.4±1.2)分，随着时间延长，评分逐渐升高(P<0．05)；同时，治疗14、28 d后NBNA评分观察组均高于对照组，差异有统计学意义(t=3.375、4.186，P=0.019、0.012)，见表3。

表3 两组NBNA评分比较分)

a：P<0.05，与治疗前比较；b：P<0.05，与治疗14 d比较

2.4两组患儿Bayley婴幼儿发展量表指标比较 治疗前两组患儿Bayley婴幼儿发育量表指标(MDI、PDI和DQ)比较，差异无统计学意义(t=1.032、1.283、t=0.985，P=0.127、0.096、0.186)；治疗10个月后两组患儿Bayley婴幼儿发育量表指标(MDI、PDI和DQ)比较，差异有统计学意义(t=2.936、2.175、2.037，P=0.028、0.031、0.035)，见表4。

表4 两组患儿Bayley婴幼儿发育量表指标比较分)

a：P<0.05，与治疗前比较

3 讨 论

HIE能够引起新生儿缺氧缺血性脑损伤，致残率及病死率高，可以造成新生儿慢性神经系统损伤，产生永久性的神经功能障碍，也是新生儿死亡的主要的原因之一[6]。新生儿受损伤的大脑再生能力强，尽早通过综合治疗使其得到修复，能够促进患儿神经功能的恢复和发育。就目前而言，对缺氧缺血脑损伤尚无根本性的防治措施，因此探索有效的治疗方法意义重大。本研究通过评估治疗有效率、NBNA评分和Bayley婴幼儿发展量表指标来分析rhEPO联合外源性GM1治疗HIE的疗效。

陈桃英等[7]研究发现亚低温联合促红细胞胞生成素(EPO)治疗能有效改善中重度HIE新生儿神经系统的预后。杜京辉[8]通过观察98例HIE患儿，发现rhEPO辅助治疗HIE具有显著临床疗效且不良反应少。还有研究发现在正常的大脑组织中，EPO即存在低水平的表达，而其表达能力在脑部缺氧缺血刺激下会升高[9]。EPO是由肾脏中分离出来一种糖蛋白，是一种主要的造血激素。EPO在对脑组织的保护作用机制有以下几个方面：(1)能够抗细胞凋亡；(2)减少兴奋性氨基酸的毒性；(3)减轻炎性反应；(4)神经营养特性、改善循环；(5)抗氧化特性；(6)促进血管生成；(7)促进神经元再生；(8)抗癫痫作用。同时，大量研究证明EPO对治疗HIE有效[7-8，10]。在本研究中，所有患儿均给予rhEPO辅助治疗，发现患者治疗早期的意识、呼吸、惊厥均较治疗前得到明显改善，且治疗后期的智力、运动和行为也有明显改善，与杜京辉[8]的研究结果具有部分一致性。

张超等[11]通过临床研究发现GM1治疗HIE效果较好,能够减轻临床症状。神经节苷脂是由含唾液酸的寡糖链组成，神经膜中具有一定浓度的内源性神经节苷脂，它能够参与细胞生长、信号转导及促进神经发育。GM1易于通过血-脑屏障，能有效地减轻缺氧后的脑水肿，抑制神经细胞凋亡，降低继发的神经系统损害，修复受损神经细胞[12-14]。曾庆煌等[15]研究发现rhEPO联合GM1治疗重度HIE能够提高近期临床效果并能改善近期和远期神经系统症状。本研究发现观察组总有效率为86.8%，对照组总有效率71.8%，两组治疗总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)；NBNA评分是一种评估新生儿神经系统发育的有效方法，本研究严格按照检查方法进行评估，发现治疗14、28 d后NBNA评分观察组均高于对照组；Bayley婴幼儿发育量表能够很好地反映婴幼儿的各项发育指标，对重度HIE患儿治疗10个月后发现观察组患儿Bayley婴幼儿发育量表指标(MDI、PDI和DQ)评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，与曾庆煌等[15]的研究结果一致。本研究结果显示，rhEPO联合GM1治疗HIE的效果优于单纯使用rhEPO治疗HIE。然而，GM1能否降低该病的病死率尚不明确。目前有研究认为使用 GM1治疗后，给予引导式教育能一定程度提高HIE患儿的治疗效果，且治疗后坚持定期随访很重要[16]。

综上所述，对HIE患儿早期联合使用EPO和GM1，能够改善临床症状，促进HIE患儿神经系统功能恢复。当然，本研究是单中心研究，纳入样本数量较少，需要扩大样本数量，在多中心进行随机对照研究，以获得更加真实可靠的数据。

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