SIRT1抗动脉粥样硬化的分子机制

陈 雪，王 旭 综述，张明杰，张莉莉△ 审校

(1.陆军军医大学大坪医院野战外科研究所神经内科，重庆 400042；2.成都军区总医院神经内科，成都 610083)

随着人口的老龄化，动脉粥样硬化(atherosclerosis)的发病率越来越高，已经成为导致患者死亡的主要原因，严重影响人类的健康和生存质量[1]。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性的血管疾病，涉及血管内皮损伤、平滑肌细胞增殖迁移、动脉内膜脂质聚集及斑块形成等多种病理过程。

SIRT1是依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的第三类组蛋白去乙酰化酶。研究证实其除了与组蛋白相互作用外，许多非组蛋白也受其调控，如过氧化物酶体增殖因子激活受体(PPARγ)、PPARγ激活剂1α(PGC-1α)、核因子κB(NF-κB)及肝X受体α(LXRα)[2]。SIRT1生理作用复杂，参与调节糖脂代谢、炎症、氧化应激、细胞衰老与凋亡等，在动脉粥样硬化发生、发展中也有重要调节作用[3]。

1 SIRT1改善内皮细胞功能

内皮功能紊乱是心脑血管疾病的重要指标和动脉粥样硬化的一个早期步骤。在高血压、高血脂及糖尿病患者的血管内皮，过度的氧化应激使一氧化氮(NO)生成减少或失活而形成有毒的亚硝酸盐。研究证明NO具有促进血管舒张和抗动脉粥样硬化作用，NO减少将诱发血管内皮功能障碍，诱导内膜发生持续性炎症，从而加速动脉粥样硬化形成[3]。内膜NO由一氧化氮合酶(eNOS)产生，它是SIRTI下游的直接作用靶点。SIRT1可促进eNOS去乙酰化，升高eNOS活性，增加内皮NO合成，从而促进内皮依赖的血管舒张功能[2]。SIRT1也可通过上调eNOS活性和表达，抑制过氧化氢诱导的人脐静脉内皮细胞凋亡。SIRT1内源性抑制剂miR217，通过抑制SIRT1表达并乙酰化eNOS，促进内皮细胞衰老[4]。除了通过调节eNOS-NO水平而改善血管内皮细胞功能，SIRT1还具有直接的内皮保护作用。白藜芦醇作为SIRT1激动剂，可减少内皮细胞衰老及氧化应激损伤[5]。有研究表明，SIRT1可抑制高糖引发的血管内皮细胞衰老[6]。在APOE-/-小鼠，内膜过度表达SIRT1可通过改善血管功能而抑制高脂饮食诱导的动脉粥样硬化的发生[7]。SIRT1通过对血管内皮细胞及其功能的保护作用，从而抑制动脉粥样硬化的发生、发展进程。

2 SIRT1抑制炎性反应

动脉粥样硬化是以脂质病变在血管壁沉积为主要特征的慢性炎症性疾病，炎性反应贯穿动脉粥样硬化发病的各个阶段,而在整个炎症过程中NF-κB起核心作用，它可诱导众多黏附分子及炎性因子表达。大量研究表明，SIRT1具有抗炎症作用。SIRT1通过去乙酰化赖氨酸残基K310中的Rel/P65，抑制其与NF-κB的启动子结合，干扰NF-κB的合成，从而阻断了炎症信号通路上的关键节点，抑制内皮细胞激活与黏附分子表达[8]。研究显示，SIRT1的特异性激活剂SRT1720通过抑制NF-κB信号减少血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的小鼠多种促炎因子的表达，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)等，从而抑制粥样斑块中炎性细胞的浸润，发挥抗动脉粥样硬化效应[9]。

3 SIRT1抑制血管平滑肌细胞的增殖与迁移

血管平滑肌细胞主要位于血管中层，在各种致动脉硬化因素的作用下，血管平滑肌细胞可由收缩型转化为合成型，合成型的血管平滑肌细胞较收缩型细胞更易于迁移和增殖，迁移至内膜下的血管平滑肌细胞可吞噬内膜下的脂质形成泡沫细胞。众多研究表明，血管平滑肌细胞增殖与迁移是动脉粥样硬化、血管介入术后再狭窄等心脑血管病变中的关键环节[10]。研究显示，血管平滑肌细胞过度表达SIRT1可通过抑制细胞的增殖与迁移，抑制新生内膜形成[11]。亦有研究提示，在糖尿病小鼠，miR138可能通过抑制SIRT1表达而促进血管平滑肌细胞增殖与迁移[12]。

4 SIRT1抑制泡沫细胞的形成

泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化病变的核心环节和主要病理改变，并与粥样斑块的稳定性密切关联[1]。因此，抑制泡沫细胞形成对动脉粥样硬化疾病的预防及治疗有十分重要的意义。

巨噬细胞或平滑肌源性泡沫细胞的形成类似，均涉及脂质摄入、胞内胆固醇酯化和胆固醇流出等多个复杂过程。细胞对脂质的摄取主要由清道夫受体(SR)如SR-A、CD36、SR-BI、血凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1(LOX-1)等介导。在细胞内胆固醇酯化过程中，主要由酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶-1(ACAT1)催化游离胆固醇形成胆甾醇酯，并以脂滴的形式存储于细胞内。胆固醇酯在细胞内的过量累积促进泡沫细胞的形成。胆固醇流出即胆固醇的逆转运过程，主要由三磷酸腺苷结合盒转运蛋白A-1(ABCA-1)、ABCG-1和SR-BI介导[1]。正常状态下细胞内胆固醇摄入和流出维持相对平衡，而在各种致动脉粥样硬化因素作用下，上述细胞内脂质平衡紊乱导致细胞内脂质负荷增多，促进细胞的泡沫化。

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是参与调节细胞能量代谢的关键激酶，同时与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关。研究显示小檗碱通过激活AMPK-SIRT1-PPARγ通路抑制巨噬细胞对氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)的摄取，从而抑制泡沫细胞形成[13]。SIRT1也可通过抑制LOX-1的表达，减少oxLDL的摄取，从而减少巨噬细胞泡沫细胞形成，发挥抗动脉粥样硬化作用[14]。LXR通过促进ABCA-1的表达，从而增强胆固醇逆转运过程，促进细胞对胆固醇的清除。SIRT1可通过去乙酰化赖氨酸K432而上调LXR表达，促进ABCA1介导的胆固醇逆转运，减少细胞内脂质沉积，抑制单核巨噬细胞源性泡沫细胞形成[15]。另外，SIRT1激动剂白藜芦醇可促进ABCG1 mRNA表达增加，SIRT1抑制剂则可减少ABCG1 mRNA表达，提示SIRT1可通过促进ABCG1的表达，增加胆固醇逆转运，从而抑制泡沫细胞形成[16]。因此，SIRT1可通过减少细胞内脂质的摄取、增加胆固醇流出而抑制泡沫细胞形成，发挥抗动脉粥样硬化作用。但SIRT1是否可通过影响细胞内胆固醇酯化过程而影响泡沫细胞形成，有待进一步研究。

5 SIRT1稳定粥样斑块

基质金属蛋白酶(MMPs)可通过重塑细胞外基质而在动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄、移植术后血管狭窄中发挥重要作用。已经证实在人类和动物的粥样斑块中MMP-1、MMP-3和MMP-9表达增多，加速间质胶原破坏，胶原的减少可导致斑块的不稳定性增加，易于破裂，最终引起血栓形成。金属蛋白酶组织抑制因子3(TIMP3)是MMPs的特异性抑制剂，在粥样斑块中，TIMP3的活性与表达增加可使MMPs活性降低，从而减少基质重塑[17]。在血管平滑肌细胞中SIRT1过度表达可增强TIMP3启动子活性，而敲除SIRT1可使TIMP3表达减少[3]。在2型糖尿病受试者的颈动脉粥样斑块中，TIMP3及SIRT1水平均显著降低，而MMP-9活性明显增强，从而导致斑块不稳定性增加[18]。此外，SIRT1 敲除可减少平滑肌细胞中DNA修复并诱导衰老及凋亡，降低斑块稳定性[19]。因此，SIRT1可通过稳定粥样硬化斑块发挥抗动脉粥样硬化作用。

6 调控SIRT1的临床探索

白藜芦醇、槲皮素、白皮杉醇等很多多酚类化合物可以激活SIRT1，其中白藜芦醇是目前实验研究中使用最为广泛的SIRT1激动剂，越来越多的实验证实白藜芦醇在抗心脑血管疾病中产生积极作用。虽然研究证实有众多化合物可激活SIRT1，但其临床应用的效果均尚未得到证实。他汀类药物除了通过减少内源性胆固醇合成而发挥降脂作用外，还表现出众多调脂外效应如抗炎、抗氧化、抗衰老、改善动脉粥样硬化等作用[20]，因而被广泛用于临床。目前亦有研究显示他汀类可上调SIRT1表达。

研究显示阿托伐他汀可以对抗高糖诱导的人脐静脉内皮细胞的氧化损伤，其可能的机制与升高内皮细胞SIRT1的表达有关[21]。辛伐他汀可以延缓ox-LDL诱导的内皮细胞衰老，可能与增加内皮细胞内SIRT1的表达相关[22]。辛伐他汀亦可通过上调SIRT1减弱TNF-α诱导的内皮祖细胞凋亡[23]。也有研究提示他汀类药物(普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀)通过AKT通路增加eNOS活性及SIRT1表达，从而抑制内皮细胞衰老[24]。阿托伐他汀通过抑制miR-34a上调内皮祖细胞SIRT1表达，从而改善冠脉疾病患者的内皮功能[25]。

他汀类药物是心脑血管疾病治疗和预防中不可缺少的药物之一，虽然研究显示他汀药物可上调SIRT1，但目前对于他汀类药物是否通过上调SIRT1表达发挥抗动脉粥样硬化作用的相关研究甚少，且相关机制亦不清楚。需在后续体内及体外实验研究中做进一步探索。

7 讨 论

SIRT1通过影响动脉粥样硬化发生、发展的多个环节而发挥抗动脉硬化作用，但SIRT1抗动脉粥样硬化的机制仍有许多不清楚，仍需进一步研究。随着他汀类药物与SIRT1关系研究的不断深入，不仅是对他汀类药物抗动脉粥样硬化作用的补充，也为心脑血管疾病的治疗与预防提供了新的思路。

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