盐酸右美托咪定对行心脏瓣膜置换术患者术后认知功能的影响及可能机制探讨

刘星玲，唐 珩，郭 欣，汤 敏

(云南省第一人民医院：1.麻醉科；2.消化科，昆明 650032)

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是心脏瓣膜置换术常见并发症，常有思维过程轻度混乱的临床表现。此外，它与术后的谵妄不同，对认知功能影响时间较长[1]。POCD恶化的程度会增加治疗费用、延长住院时间及延迟患者功能康复等。近年来，随着麻醉技术不断进步，使得POCD越来越受关注。TORRES等[2]报道了经过体外循环的手术患者长期认知改变可达20%～60%，短期认知改变达33%～83%。对于心脏瓣膜置换术后患者发生POCD的原因，不少学者认为与体外循环有关[3]。但有学者对此观点提出质疑，KNIPP等[4]和廖明锋等[5]发现对体外循环下行冠脉搭桥术和不停跳冠脉搭桥术的患者比较，发现术后3个月的认知功能障碍的发生率无明显区别。目前对于POCD患者一般采取对症处理，关键在于早期预防。右美托咪定(dexmetomidine，DEX)具有镇静、镇痛、抗焦虑、抗交感神经的作用，且不抑制呼吸。有研究报道称DEX能够降低腹腔镜下胆囊切除术后认知功能障碍的发生率[6]。国内外鲜有报道DEX对在体外循环下行心脏瓣膜置换术后对患者认知功能的影响如何。因此，本研究分析了盐酸右美托咪定对行心脏瓣膜置换术患者术后认知功能的影响并对该影响的可能机制进行探讨。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2013年6月至2016年6月本院心胸外科收治的75例择期在体外循环下行心脏瓣膜置换术患者的临床资料，年龄38～61 岁，男38例，女37 例。采用随机、双盲法将患者分为3组，DEX 0.3 μg/kg组(A组)25例患者，DEX 0.5 μg/kg组(B组)25例患者，对照组(C组)25例。纳入标准：(1)纽约心脏协会(NYHA)分级Ⅱ～Ⅲ级，美国标准协会(ASA)分级Ⅱ或Ⅲ级；(2)年龄小于或等于75岁；(3)患者自愿参加本研究，并签署知情同意书。排除标准：(1)有神经精神疾病者；(2)严重肝肾功能不全者；(3)合并严重器官病变者；(4)术前心率每分钟小于55次；(5)房室传导阻滞大于或等于Ⅱ度；(6)伴有言语交流、听觉及视觉障碍。剔除标准：(1)围术期大出血；(2)不能配合认知测试的患者；(3)术后二次手术。本研究经医院伦理委员会批准通过。

1.2方法

1.2.1麻醉及给药方法 所有患者均采用全身静脉的麻醉方式，入手术室前不应用任何术前麻醉药物。入手术室后常规监测生命体征，建立静脉通路，于桡动脉处和右颈内静脉处分别监测动脉压及中心静脉压。麻醉诱导时依次给予咪达唑仑(江苏恩华药业生产，规格2 mL/10 mg，商品名力月西)0.05 mg/kg、依托咪酯(江苏恩华药业生产，规格10 mL/20 mg，商品名福尔利)0.3 mg/kg、芬太尼(宜昌人福药业生产，规格2 mL/0.1 mg)10 μg/kg、顺阿曲库铵(江苏恒瑞医药生产，规格10 mg)0.15 mg/kg。气管插管成功后使用美国欧美达公司生产的Datex-Ohmeda Aestiva/5型麻醉机，丙泊酚量维持在1.5～2.0 μg/mL，根据BIS值调整剂量，芬太尼0.5～1.0 μg·kg-1·h-1间断静脉推注顺阿曲库铵0.05 mg/kg。A、B组于气管插管成功后10 min内分别给予DEX 0.3 μg/kg及0.5 μg/kg的负荷量，随后分别以0.3 μg·kg-1·h-1及 0.5 μg·kg-1·h-1速度维持至关胸，C组应用等容的生理盐水。非体外循环期间维持心率在每分钟 60～100次，平均动脉压60～90 mm Hg。

1.2.2体外循环方法 体外循环中流量采用2.0～2.4 L·m-2·min-1。开胸骨后静脉给予肝素3.0 mg/kg 抗凝，根据凝血检测结果追加肝素。采用浅低温降温。采用4 ℃的氧合冷血含钾停跳液。心内操作接近完成时开始复温。同时静脉应用多巴胺 5～10 μg·kg-1·min-1增强心肌收缩力和硝酸甘油0.3～0.6 μg·kg-1·min-1微量泵维持循环。体外循环期间平均动脉压维持50～80 mm Hg。

1.2.3评价指标

1.2.3.1一般资料收集 记录所有患者年龄、体质量、性别、心功能分级、体外循环时间、手术时间、术中芬太尼及丙泊酚用量、术中出血量、术后ICU中观察治疗时间及住院时间。

1.2.3.2采集血样及化验 于麻醉诱导前(T0)、手术完成后(T1)、术后第3天(T2)和术后第7天(T3)分别抽取中心静脉血5 mL，离心后取上层血清放入-80 ℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定样品中白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，试剂盒由上海沪尚生物科技公司生产。记录在T0、T1、T2、T3时3组患者IL-6及TNF-α的检测值。

1.2.3.3检测认知功能 采用简易精神状态量表(MMSE)进行评分，每题回答正确1分，不知道或回答错误0分，总分为30分，术后评分低于术前1分及以上则评定为认知功能障碍(POCD)。采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)进行评定。总分30分，认知正常者大于或等于26分，若得分小于26分，则认为认知功能异常。均由同一个测试者于手术前1 d、T2及T3时进行认知功能检测。分别记录3 组患者MMSE 和 MoCA不同时间的评分结果，并统计POCD的发生例数。

2 结 果

2.1一般情况比较 共36例患者行二尖瓣置换手术(MVR),39 例患者行双瓣置换手术(DVR)。3组间芬太尼及丙泊酚用量比较差异有统计学意义(F=15.238、17.362，P=0.037、0.028)；其中B组芬太尼及丙泊酚用量均少于A组及C组，差异有统计学意义(P<0.05)；A组芬太尼用量少于C组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 1。

2.23组患者TNF-α、IL-6的比较 T1时3组的TNF-α、IL-6比较差异有统计学意义(F=26.155、34.776，P=0.008、0.003)；A组与B组TNF-α、IL-6水平均低于C组，差异有统计学意义(P<0.05)；B组TNF-α、IL-6水平均低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。TNF-α与IL-6在T1时均升高，高于在T0、T2、T3时，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.33组MMSE评分比较 与术前1 d时的MMSE评分比较，3组患者在T2及T3时分值均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。T2时B组分值高于A组及C组，而A组分值高于C组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.43组 MoCA 评分比较 与术前1 d时的MoCA评分比较，3组患者在 T2及 T3时分值均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。T2时B组分值高于A、C 组，而A组分值高于C组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表1 3组患者一般情况比较

a：P<0.05，与C组比较；b：P<0.05，与A组比较

表2 3组患者在 T0、T1、T2、T3时TNF-α、IL-6比较

a：P<0.05，与C组比较；b：P<0.05，与A组比较

表3 3组患者在术前1 d、T2及 T3时MMSE 评分比较

a：P<0.05，与术前1 d比较；b：P<0.05，与C组比较；c：P<0.05，与A组比较

表4 三组患者在术前1 d、T2及 T3时MoCA 评分比较

a：P<0.05，与手术前1 d比较；b：P<0.05，与C组比较；c：P<0.05，与A组比较

2.5POCD 发生率 A组患者于T2、T3时POCD发生率分别为24.0%(6/25)、16.0%(4/25)；B组患者于T2、T3时POCD发生率分别为16.0%(4/25)、8.0%(2/25)；C组患者于T2、T3时POCD发生率分别为36.0%(9/25)、24.0%(6/25)；POCD在T2、T3时的发生率B组最小，A组次之，C组最高，3组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

POCD是心脏术后常见的并发症，由于心脏手术创伤性较大，常经历体外循环、降温、复温及再灌注损伤等过程。谢屹红等[7]报道心脏手术患者从6个月至1年时POCD的发生率仍有20%～40%。心脏手术后这些精神及行为的改变很容易被忽视，然而部分严重者会丧失判断能力，甚至发生人格改变，会给家庭带来巨大负担[8]。因此POCD逐渐受到重视，很多学者在探索不同预防及降低POCD发生率的方法。

DEX是一种高选择性的α2肾上腺能受体激动剂，不仅能抑制手术创伤引起的应激反应，还有保持血流动力学稳定的功能。目前，DEX在心血管手术中应用范围也在不断扩大。KIDHER等[9]报道心脏手术后患者的镇静分别使用DEX、咪达唑仑和丙泊酚3种药物，结果精神障碍的发生率DEX组最低。还有报道称，ICU患者使用DEX镇静时精神障碍及昏迷等情况的发生率明显降低[10]。因此，本研究选取DEX进行研究。

本研究发现3组患者的TNF-α及IL-6在T1时无差异，T2时均明显上升，且对照组最高，DEX 0.3 μg/kg组次之，DEX 0.5 μg/kg组最低，差异有统计学意义(P<0.05)。文献[11]报道，在非心脏手术中应用DEX可以降低患者POCD发生率。多数学者均认为DEX降低POCD发生率的一个机制是降低炎性反应[7,9]。罗红敏[12]观察脓毒血症的患者使用DEX后可降低血浆中TNF-α和 IL-6 的水平。手术创伤能够激活免疫系统，刺激细胞释放各种炎性因子，影响神经递质，导致认知功能下降。IL-6参与脑损伤的过程，正常浓度对神经元有保护作用，而高浓度则会损害神经元，能够影响记忆力及学习能力。TNF-α是由巨噬细胞分泌的一种细胞因子，它在免疫调节、炎性反应及神经系统方面都起着重要的作用。有研究报道称TNF-α参与学习和记忆的过程，可抑制神经元的生长、分化及影响神经突触的可塑性[13]。CHEN等[14]发现无论缺氧前还是缺氧后，给予DEX对神经都具有一定的保护作用。DEX的这种神经保护机制可能与降低细胞外儿茶酚胺的水平，减少兴奋性神经递质谷氨酸的产生及调节细胞凋亡等有关。此外本研究发现,lDEX能够减少芬太尼及丙泊酚的用量，不仅能可降低芬太尼的恶心、呕吐及呼吸延迟恢复等不良反应，有利于降低POCD发生率。

本研究采用MMSE、MoCA量表来评价瓣膜术后患者认知能力，判断是否发生POCD。结果发现与术前1 d 的MMSE、MoCA评分比较，3组患者在T2及T3时分值均降低， T2时DEX 0.5 μg/kg组分值高于DEX 0.3 μg/kg组，而DEX 0.3 μg/kg组分值高于空白对照组。本研究联合应用MMSE及MoCA评估患者认知能力，测试涵盖的领域全面，同时又考虑到个体差异。有学者提出MMSE测试结果可能会受到教育程度的影响[15-16]。MoCA操作更简单，对早期认知功能的测试更敏感，因此联合应用效果更真实、可靠[17]。MoCA 评价认知的领域比MMSE更广泛，能够提高轻度认知功能障碍的诊断。同时，本研究还发现使用DEX组的POCD检出率比对照组低，说明DEX对体外循环行心脏瓣膜置换术患者的术后认知功能有保护作用。

综上所述，DEX对认识功能具有保护作用，可以降低行心脏瓣膜置换术患者POCD的发生率，且0.5 μg/kg组效果更好。然而，本研究未严格进行文化程度分层，未排除文化程度对 POCD发生率的影响，并且纳入样本数量较少，尚需扩大样本数量进一步研究。

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