胱抑素C和炎症因子预测恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎致肾功能损伤的价值

黄蕾 王奡 郑钰

（武汉市普仁医院感染科 湖北 武汉 430080）

恩替卡韦等核苷酸类药物是目前治疗慢性乙型肝炎最常见的药物，因恩替卡韦经肾脏代谢，长期服用时可导致肾功能损伤，故监测肾功能以及早发现肾功能损伤对改善恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎预后具有重要价值[1,2]。传统的肾功能监测指标包括血肌酐（Scr）等可准确反映肾功能，但其具有滞后于病情及无法反映早期肾脏病变等缺点，研究发现胱抑素C和炎症因子等可在早期反映肾脏病变[3]。本研究研究胱抑素C和炎症因子在预测恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎致肾功能损伤中的价值，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 研究对象

选择2015年6月至2017年6月本科行恩替卡韦治疗的慢性乙型肝炎患者为研究对象，均符合以下条件：（1）既往慢性乙型肝炎病史，符合“2015年慢性乙型肝炎防治指南”中慢性乙型肝炎诊断标准[4]；（2）既往无肾功能损伤病史，近半年内未使用恩替卡韦外影响肾功能药物；（3）排除合并其他肝炎病毒感染及合并其他可能导致肾脏病变患者；（4）恩替卡韦治疗1年及以上。根据Scr等肾功能相关检测指标计算eGFR，eGFR=175×（Scr）-1.154×（年龄）-0.203×(0.742女性)，其中肾功能损伤为eGFR＜90mL/min2。根据患者是否合并肾功能损伤分为慢性乙型肝炎组（CHB组）和慢性乙型肝炎合并肾功能损伤组（CHB+KI组），两组研究对象一般临床资料见表1，在性别、年龄和HBV DNA方面的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 CHB组和CHB+KI组慢性乙型肝炎患者一般资料对比

1.2 恩替卡韦治疗方法

CHB组和CHB+KI组慢性乙型肝炎患者均给予恩替卡韦片（博路定，中美上海施贵宝制药有限公司生产，国药准字H 20052237）治疗，餐后2h口服，每次0.5mg，1次/天。

1.3 观察指标及检测方法

CHB组和CHB+KI组慢性乙型肝炎患者均检测以下指标：（1）肾功能和HBV DNA：由本院检验科检测，其中肾功能包括Scr；（2）胱抑素C和炎症因子：空腹8h后取肘静脉血，3000r/min离心后取血清检测，其中胱抑素C采用胶乳增强型免疫比浊法检测，正常值为0.6～1.2mg/L，炎症因子hs-CRP、TNF-α和IL-6，采用酶联免疫吸附法。

1.4 统计学分析

采用SPSS11.0软件进行统计学分析。CHB组和CHB+KI组慢性乙型肝炎患者胱抑素C和炎症因子对比采用t检验；计数资料采用χ2检验。采用多元Logistic回归筛选出危险因素，对危险因素绘制ROC曲线评测其价值。P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2.结果

2.1 eGFR、胱抑素C和炎症因子对比

CHB+KI组慢性乙型肝炎患者eGFR、胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6均显著高于CHB组，差异均具有统计学意义（均P＜0.05）（表 2）。

表2 CHB组和CHB+KI组慢性乙型肝炎患者eGFR、胱抑素C和炎症因子对比（±s）

表2 CHB组和CHB+KI组慢性乙型肝炎患者eGFR、胱抑素C和炎症因子对比（±s）

研究指标 CHB+KI组 CHB组 P eGFR（mL/min2） 81.6±1.7 108.2±2.8 ＜0.001胱抑素C（mg/L） 4.5±1.2 0.8±0.2 ＜0.001 hs-CRP（mg/L） 10.1±24 4.4±1.3 ＜0.001 TNF-α（pg/mL） 18.2±3.1 7.9±1.6 ＜0.001 IL-6（pg/mL） 11.9±1.8 5.2±1.4 ＜0.001

2.2 多元回归及预测价值分析

以是否并发肾功能损伤为因变量，以胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6为自变量行Logistic回归分析，发现胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6为恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎并发肾功能损伤影响因素（均P＜0.05）（表3）。根据影响因素绘制ROC并将胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6分别组合分析，胱抑素C+hs-CRP+TNF-α+IL-6组合指标预测价值最大（表4）。

表3 恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎并发肾功能损伤影响因素分析

表4 恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎并发肾功能损伤影响因素AUC对比

3.讨论

慢性乙型肝炎患者因需要长期服用核苷酸类药物，临床上发现其存在损害eGFR等为主要特征的肾脏毒性，严重时可导致肾功能不全，目前国内外的研究发现慢性乙型肝炎患者的基线eGFR水平有不同程度下降，其中使用核苷酸类药物时eGFR水平下降明显[5]。乙型肝炎病毒感染机体后可诱导机体细胞趋化因子及分泌其受体表达，进一步介导中性粒细胞、淋巴细和单核巨噬细胞浸润至炎症部位，导致炎症细胞介导的肝组织损伤，同时分泌白介素等炎症因子并释放一系列活性物质，反馈性加重炎症反应和细胞损伤，目前认为炎症因子在评估慢性肝炎免疫损伤中具有重要意义，而干预机体炎症反应对改善慢性乙型肝炎预后具有重要价值[6,7]。本研究中，CHB组和CHB+KI组慢性乙型肝炎患者hs-CRP、TNF-α和IL-6均显著升高，证实慢性乙型肝炎发病机制与炎症反应的关联。

胱抑素由机体有核细胞产生，仅通过肾脏肾小球滤过清除，机体胱抑素C水平仅由肾小球滤过决定，不受性别、年龄及饮食等外界因素影响，是反应肾小球滤过功能最理想的标志物，且在肾脏早期病变时即可检测胱抑素C浓度改变，在评估肾脏早期病理改变及肾功能改变中具有重要价值，灵敏度及特异性高于传统的尿素氮及肾小球滤过率[8,9]。本研究中，CHB+KI组慢性乙型肝炎患者eGFR、胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6均显著高于CHB组（均P＜0.05），进一步研究发现胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6为恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎并发肾功能损伤影响因素（均P＜0.05），其中胱抑素C+hs-CRP+TNF-α+IL-6组合指标预测价值最大，这些证据表明恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎并发肾功能损伤时胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6显著升高，而在慢性乙型肝炎中胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6均处于正常，胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6在恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎致肾功能损伤中具有预测价值，临床上对慢性乙型肝炎行恩替卡韦治疗患者应积极检测血清胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6，在检测到胱抑素C、hs-CRP、TNF-α和IL-6异常时应考虑到肾功能损伤并积极预防以改善慢性乙型肝炎患者预后。

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