我国应用替格瑞洛治疗急性冠脉综合征疗效与安全性的Mate分析

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急性冠脉综合征(ACS)是目前临床心血管疾病最严重的疾病之一，也是当今全球造成心血管疾病病人死亡增高的最主要因素之一。ACS发病机制中血小板的激活和聚集起着重要作用，因此抗血小板治疗已经成为防治ACS的关键性治疗措施。氯吡格雷是一种前体药物，在肝脏代谢酶的激活下转变为活性代谢物才具有生物效应[1]。 有研究表明，30%的病人对氯吡格雷存在药物抵抗[2]，使得心血管不良事件复发等风险增加。替格瑞洛是一种非前体抗血小板药物，无须经肝脏代谢激活直接发挥抗血小板作用[3]。2009年PLATO[4]研究中，亚洲受试者在替格瑞洛组和氯吡格雷组治疗中比例小。尽管更多的资料表明，替格瑞洛与氯吡格雷相比，可能具有更好的临床获益，但其结论仍有待进一步完善，在应用替格瑞洛治疗ACS病人的大型临床试验研究中我国病人所占比例较小。而本研究尽可能收集已发表的我国应用替格瑞洛治疗ACS病人的随机对照试验，采用Cochrane系统评价的方法，对现有临床试验结果进行质量评价和分析，为临床合理用药提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane中心临床对照试验注册数据库(CENTRAL)、CNKI、VIP、Wanfang、中文生物医学会议文献数据(CMCA)，收集2009年1月1日—2017年5月28日替格瑞洛治疗中国ACS病人疗效的随机对照试验(单盲及双盲均可)。英文检索词acute coronary syndrome、Miocardial infarction、ST segment elevation acute myocardial infarction、non ST segment elevation acute myocardial infarction、unstable angina pectoris、ticagrelor or AZD6104、clopidogrel。中文检索词为急性冠脉综合征、心肌梗死、ST段抬高型急性心肌梗死、非ST段抬高型急性心肌梗死或不稳定型心绞痛、替格瑞洛、氯吡格雷。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①公开发表在国内外各种期刊上关于我国应用替格瑞洛治疗ACS病人的随机对照试验(单盲及双盲均可)，必须确保有随访时间。②ACS病人[不稳定型心绞痛(UA)、非ST段抬高型急性心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)]，无论是否行PCI术，之前用过何种治疗方法不限，不考虑性别、年龄、民族。③试验组口服替格瑞洛，对照组口服氯吡格雷。两组均联合给予阿司匹林口服。④主要疗效终点指标为主要不良心脏事件发生率(包括心源性死亡、心肌梗死、支架血栓形成及血运重建、卒中等复合事件)，同时对心源性死亡、心肌梗死和卒中的发生率分别进行研究。安全性指标为主要出血以及呼吸困难发生率。

1.2.2 排除标准 剔除重复发表、资料不完整、动物实验、实验设计不严谨； 没有明确诊断标准的试验。

1.3 资料提取 研究者独立阅读标题和摘要，把不符合要求的文献剔除。由两名相互独立的研究员从原始文献中按预先设计的资料提取表格提取信息，如意见不统一时，协商解决。如果协商讨论不能达成一致时，通过第三方仲裁解决。提取内容包括：研究名称、作者姓名以及联系方式、出版日期、文献来源以及文献类型；研究方案、研究对象的一般特征、干预措施；随访时间；试验终点的检测方法等。

1.4 质量评价 随机对照试验评价采用Cochrane协作网的偏倚风险评价工具。主要包括6个方面：随机分配方法；分配方案隐藏；是否采用盲法；结果数据的完整性；选择性报告研究结果(研究报告是否提示无选择性报告结果)；其他偏倚来源(提前终止研究、基线不平衡)。针对每一项研究结果，对上述6条作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)、“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断。

1.5 统计学处理 采用RevMan5.3软件进行统计学分析。首先对各研究进行异质性分析，用RevMan5.3软件计算统计学结果为P>0.1，I2≤50%，认为具有同质性，选用固定效应模型进行META分析。当P≤0.1，I2>50%，首先分析导致异质性的原因，如设计方案、测量方法、年龄、性别、对照选择等因素是否一致，由这些原因导致的可用亚组分析，若经过这些方法分析处理后多个研究结果仍然有异质性，则选择随机效应模型。绘制漏斗图分析结果是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 按照相应检索式进行检索，检出相关英文文献96篇，中文文献100篇。经阅读题目、摘要、全文和质量评价后，根据纳入和排除标准，共纳入19篇随机对照文献[5-23]进行Mate分析，共4 805例受试者。替格瑞洛组24 05例，氯吡格雷组2 400例。纳入研究的一般情况和质量评估见表1。

表1 纳入研究的一般情况和质量评价

2.2 Mate分析结果

2.2.1 主要不良心脏事件发生率的比较 19项研究[5-23]报道了主要不良心脏事件发生率，研究间无明显异质性(χ2=17.93，P=0.46，I2= 0%)，用固定效应模型分析结果提示：氯吡格雷组主要不良心脏事件发生率高于替格瑞洛组，差异有统计学意义(OR=0.46，95%CI0.38～0.55，P<0.000 01)，详见表2。采用亚组分析探讨不同随访时间下，替格瑞洛与氯吡格雷在治疗ACS病人中主要不良心脏事件发生率的比较。按随访时间分为3个月的短期随访和3个月～12个月中长期随访。结果显示：与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组在≤3个月的短期随访(OR=0.34，95%CI0.25～0.47，P<0.000 01)以及3个月～12个月中长期随访(OR=0.54，95%CI0.42～0.68，P<0.000 01)主要不良心脏事件发生率降低。选取的研究无异质性。漏斗图显示基本对称，可认为无明显发表偏倚。详见图1、图2。

图1 随访期间替格瑞洛组与氯吡格雷组主要不良心脏事件发生率比较的Meta分析

图2 替格瑞洛组与氯吡格雷组主要不良心脏事件发生率比较的漏斗图

2.2.2 心源性死亡发生率的比较 12项研究[5-9，11-12，18-21，23]报道心源性死亡发生率，各研究间无异质性(χ2=2.29，P=1.00，I2= 0%)，用固定效应模型分析结果提示：与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组心源性死亡发生率较低(OR=0.47，95%CI0.30～0.74，P=0.001)。详见表2。

2.2.3 心肌梗死发生率的比较 18项研究[5-16，18-23]报道了心肌梗死发生率，各研究间无异质性(χ2=3，P=1.00，I2= 0%)，通过固定效应模型进行分析结果提示：试验组与对照组相比，试验组的心肌梗死发生率降低，差异有统计学意义(OR=0.41，95%CI0.27～0.63，P<0.000 1)，详见表2。按纳入研究中氯吡格雷负荷剂量分为300 mg和600 mg，替格瑞洛负荷剂量均为180 mg。根据氯吡格雷负荷剂量不同，亚组分析显示：氯吡格雷负荷剂量为300 mg时，替格瑞洛组心肌梗死发生率比氯吡格雷组降低(OR=0.44，95%CI0.26～0.77，P=0.004)。氯吡格雷负荷剂量为600 mg时，替格瑞洛组心肌梗死发生率与氯吡格雷组差别无统计学意义(OR=0.44，95%CI0.19～1.06，P=0.07)。纳入研究均无异质性。详见图3。

图3 氯吡格雷不同负荷剂量对替格瑞洛组与氯吡格雷组心肌梗死发生率的影响

2.2.4 卒中发生率的比较 8项研究[5，8，10-11，15，17-18，21]报道了卒中发生率，各研究间无异质性(χ2=2.37，P=0.94，I2=0%)，用固定效应模型分析结果显示：氯吡格雷组与替格瑞洛组卒中发生率比较无统计学意义(OR=0.75，95%CI0.34～1.66，P=0.48)。详见表2。

2.2.5 主要出血发生率的比较 12项研究[5，7，8，10-11，13，16-21]报道了主要出血(危及生命、致死性的出血事件)发生率，各研究间无异质性(χ2=2.61，P=0.99，I2= 0%)，采用固定效应模型分析示：替格瑞洛组与氯吡格雷组主要出血发生比较差异无统计学意义(OR=1.23，95%CI0.79～1.94，P=0.36)。详见表2。

2.2.6 呼吸困难发生率的比较 12项研究[6-10，14，16，18，20-23]报道了呼吸困难发生率，各研究间无异质性(χ2=10.82，P=0.46，I2= 0%)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示替格瑞洛组呼吸困难发生率高于氯吡格雷组，差异有统计学意义(OR=2.29，95%CI1.64～3.20，P<0.000 01)。详见表2。

表2 替格瑞洛组与氯吡格雷组各结局指标分析结果

3 讨 论

替格瑞洛是新一代具有更快、更强的抑制血小板聚集的药物。PLATO试验[4]结果显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛能显著性地降低心血管事件风险以及卒中发生率，且不增加总体的大出血发生率，但增加了呼吸困难发生率。本研究对纳入的19篇文献进行了系统评价，评价4 805例ACS病人。Meta分析结果显示：与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗ACS的主要不良心脏事件(短期以及中长期)、心源性死亡、心肌梗死发生率明显降低。本研究亚组分析显示180 mg负荷剂量的替格瑞洛与负荷剂量300 mg氯吡格雷相比能减少心肌梗死发生。提示替格瑞洛在治疗ACS中有较强的优势，疗效可靠。ONSET/OFFSET[24]研究结果显示治疗冠心病病人中替格瑞洛比氯吡格雷具有更快更强的抗血小板作用，口服能够快速吸收并很快达到血药浓度峰值，对血小板聚集的抑制率可达到80%以上，这种强的抑制作用在维持期持续存在。以上机制或许与替格瑞洛减少心脏不良事件有关。安全性分析显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛未增加主要出血发生率。PLATO亚裔受试者回顾性分析显示[25]，将其研究的受试者分为亚洲组(1 106例)和非亚洲组(17 515例)，结果发现：与氯吡格雷相比，替格瑞洛在两组中均未增加主要出血发生率，这与本研究结果相似。但是本研究纳入文献中有15项研究[5-7，9-11，13-14，16，18-23]报道了替格瑞洛治疗我国ACS病人的非主要出血事件(需要医学轻微干预或不干预止血或治疗的出血事件)发生率高于氯吡格雷，因此在治疗前仍需严格评估出血风险。替格瑞洛治疗ACS病人过程中呼吸困难发生率增加，这可能与抑制红细胞再摄取腺苷，从而使血腺苷浓度增加，通过刺激肺迷走神经C纤维导致呼吸困难有关[26]。因此在服用替格瑞洛过程中要密切关注呼吸困难发生情况。本次Meta分析的局限性包括：①本次纳入的随机对照病例偏少；②有些并没有具体描述随机方法、盲法和分配隐藏；③各研究间平均年龄、病人基础疾病及病程基线水平也有所不同；④各研究用药时间、剂量有差别。

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