卡利拉嗪关键中间体的合成工艺研究

刘竺云，姜学芒，厉彦翔，王立中

(泰州职业技术学院，江苏 泰州 225300)

0 前言

卡利拉嗪[1]（cariprazine，见图 1），化学名为反式-4-{2-[4-（2，3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基甲酰基-环己胺，CAS登记号：839712-12-8，商品名为VraylarR，是一种强效的多巴胺D3/D2受体的部分激动剂。该药是由美国Allergan和匈牙利的Gedeon Richter制药公司共同研发第三代抗精神病新药，于2015年9月17日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。卡利拉嗪是一种非典型抗精神病药，主要治疗成人精神分裂症 （Schizophrenia）和狂躁型抑郁症（bipolar disorder）。此外，卡利拉嗪对 5-HT1A受体也具有较高的亲和力。

图1 卡利拉嗪的结构式Fig 1 The structure of cariprazine

目前，文献中报道关于卡利拉嗪的合成方法主要有N种[1-11]，收率偏低，而且部分路线较长，不够绿色环保，原料试剂价格较昂贵，因此，寻找一条成本更低、产率更高、操作更简便的卡利拉嗪合成路线迫在眉睫，而反式-2-（4-N-Boc-氨基环己基）乙醇（1）[11]又是卡利拉嗪合成过程中的关键中间体，对于非典型抗精神病药卡利拉嗪的合成具有重要意义。

本文在参考文献的基础上，设计的合成工艺见Scheme 1。本合成路线以4-N-Boc-氨基环己酮 （2）和磷酰基乙酸三乙酯为原料，经Wittig-Horner反应得到2-（4-N-Boc-氨基亚环己基）乙酸乙酯（3），再经还原酯基得到 2-（4-N-Boc-氨基亚环己基）乙醇（4），并还原碳碳双键得到2-（4-N-Boc-氨基环己基）乙醇（5），最后经色谱柱层析手性分离得到反式-2-（4-N-Boc-氨基亚环己基）乙醇（1）。通过对该工艺的反应温度、反应时间、反应溶剂、投料比等进行考察和优化，最后得到的合成工艺反应条件温和、操作简便，更适合工业化生产。

Scheme 1 卡利拉嗪关键中间体合成工艺路线

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

主要仪器：核磁共振、旋转蒸发仪、集热式恒温磁力搅拌器、暗箱式紫外分析仪、分析天平等。

主要试剂：4-N-Boc-氨基环己酮、磷酰基乙酸三乙酯、氢化钠、氢化铝锂、四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、石油醚等均为分析纯。

1.2 实验步骤

1.2.1 2-（4-N-Boc-氨基亚环己基）乙酸乙酯（3）的合成[12]

反应式如下（Scheme 2）：

Scheme 2 2-（4-N-Boc-氨基亚环己基）乙酸乙酯（3）的合成

在100 mL三口瓶内加入氢化钠 （450.1 mg，18.8 mmol），加入干燥的四氢呋喃20 mL。用2 mL针筒抽取磷酰基乙酸三乙酯 （1.4 mL，7.1 mmol）在冰浴下缓慢滴入三口瓶内。称取4-N-Boc-氨基环己酮（1000 mg，4.7 mmol）溶于干燥的四氢呋喃，并用针筒快速抽取溶解好的4-N-Boc-氨基环己酮于冰浴下缓慢滴入三口瓶内，继续反应并利用TLC监测反应至完全。在冰浴条件下用10 mL水淬灭过量的氢化钠。分液，水层用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得化合物3的粗产物经乙醇/水重结晶得白色固体粉末1145 mg，收率86%。

1.2.2 2-（4-N-Boc-氨基亚环己基）乙醇（4）的合成[12]

反应式如下（Scheme 3）：

Scheme 3 2-（4-N-Boc-氨基亚环己基）乙醇（4）的合成

在冰浴条件下，向100 mL三口瓶内加入化合物 3（2 g，7.1 mmol）、30 mL 干燥的四氢呋喃，在搅拌下分批加入氢化铝锂 （803 mg，21.1 mmol）。继续反应并利用TLC监测反应至完全。在冰浴条件下，滴加10 mL水淬灭过量的氢化铝锂，用稀盐酸调节pH至5～6，过滤除去沉淀，用乙酸乙酯洗涤滤饼，再用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物4的淡褐色油状物，经乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体粉末1404 mg，收率 82%。

1.2.3 2-（4-N-Boc-氨基环己基）乙醇（5）的合成

反应式如下（Scheme 4）：

Scheme4 2-（4-N-Boc-氨基环己基）乙醇（5）的合成

往100 mL三口瓶内加入化合物4（1.012 g，4.2 mmol），加入乙醇（50 mL）和雷尼镍（50 mg，5 wt%），搅拌下缓慢通入氢气，加热回流反应并利用TLC监测反应完全。过滤后有机相经水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩，所得化合物5的粗产物经乙醇/水重结晶得白色固体粉末950 mg，收率93%。

1.2.4 反式-2-（4-N-Boc-氨基环己基）乙醇（1）的手性拆分[2]

拆分图如下（Scheme 5）：

Scheme 5 反式-2-（4-N-Boc-氨基环己基）乙醇（1）的合成

方法 1：将 2-（4-N-Boc-环己基）乙醇（500 mg，2.1 mmol）经硅胶柱色谱分离得反式-2-（4-N-Boc-环己基）乙醇 208 mg，收率 42%。

方法 2：将 2-（4-N-Boc-环己基）乙醇（500 mg，2.1 mmol）溶于少量乙醇/水混合液，低温搅拌下加入化合物1的晶种20 mg，析晶后得反式-2-（4-N-Boc-环己基）乙醇 238 mg，收率48%。

2 结果与讨论

2.1 2-（4-N-Boc-氨基亚环己基）乙酸乙酯（3）的合成研究

2.1.1 反应物质量比对收率的影响

其他反应条件相同时，考查了反应物质量比对收率的影响，结果见表1。

表1数据表明：在其他反应条件一样的情况下，4-N-Boc-氨基环己酮与磷酰基乙酸三乙酯和氢化钠的摩尔比对收率存在一定影响，随着三者的摩尔比逐渐提高，收率升高，当继续增加磷酰基乙酸三乙酯和氢化钠用量时，发现收率变化不明显，综合考虑选择三者的摩尔比为1∶1.5∶4。

表1 反应物质量比对收率的影响Table 1 Effect of reactant mass ratio on yield

2.1.2 反应温度对收率的影响

其他反应条件相同时，考查了反应温度对收率的影响，结果见图2。

图2 反应温度对收率的影响Fig2 Effect of reactant temperature on yield

图2 数据表明：在其他反应条件一样的情况下，反应温度0℃以下时，随着温度升高，收率略为升高，温度在0℃以上，随着温度升高，收率下降明显，所以在反应时，应把反应温度控制在0℃。

2.1.3 反应溶剂对收率的影响

其他反应条件相同时，考查了反应溶剂对收率的影响，结果见表3。

表3 反应溶剂对产率的影响Table 3 Effect of reactant solvent on yield

表3数据表明：在反应溶剂为四氢呋喃时，收率较高，这是由于原料药更易溶于四氢呋喃，且四氢呋喃属于非质子溶剂，更有利于反应的进行。

2.2 2-（4-N-Boc-氨基亚环己基）乙醇（3）的合成研究

2.2.1 反应物摩尔比对收率的影响

其他反应条件相同时，考查了反应物摩尔比对收率的影响，结果见表4。

表4 反应物摩尔比对收率的影响Table 4 Effect of reactant molar ratio on yield

表4数据表明：在2-（4-N-Boc-氨基亚环己基）乙酸乙酯与氢化铝锂的摩尔比对收率有较大影响，当两者摩尔比＜1∶2时，酯键的还原不够彻底，可能存在中间态，当氢化铝锂的量逐渐增加时，发现原料能反应完全（摩尔比）为1∶3时，反应时间虽然不是最短，但产率最高，综合性价比最好。

2.2.2 反应温度对收率的影响

其他反应条件相同时，考查了反应温度对收率的影响，结果见图3。

图3 反应温度对收率的影响Fig 3 Effect of reactant temperature on yield

由图3可知：在其他反应条件一样的情况下，反应温度0℃以下时，随着温度升高，收率略为升高，温度在0℃以上，随着温度升高，收率下降明显，所以在反应时，应把反应温度控制在0℃。主要是氢化铝锂还原性较强，一般在低温下还原性就很强，温度升高反而产生杂质，造成产物产率下降。

2.2.3 催化剂种类对收率的影响

其他反应条件相同时，考查了催化剂种类对收率的影响，结果见表5。

表5 催化剂对收率的影响Table 5 Effect of catalyst on yield

由表5可知：使用氢化铝锂做催化剂时，收率高于硼氢化钠和乙硼烷。这是因为因为Al-H键弱于B-H键，导致氢化铝锂还原性强于硼氢化钠和乙硼烷。

2.3 2-（4-N-Boc-氨基环己基）乙醇（4）的合成研究

2.3.1 催化剂种类对收率的影响

其他反应条件相同时，考查了催化剂种类对收率的影响，结果见表6。

表6 催化剂种类对收率的影响Table 6 Effect of catalyst on yield

由表6可知：在没有催化剂的存在下，氢气的还原活性很低，反应时间偏长；10%Pd/C相比较5%Pd/C收率较高且时间缩短；雷尼镍较10%Pd/C催化活性较高，且价格便宜，因此该反应选择雷尼镍作为还原催化剂。

2.3.2 催化剂用量对收率的影响

其他反应条件相同时，考查了催化剂用量对收率的影响，结果见图4。

图4数据表明：当催化剂用量由2 wt%上升至5 wt%，产物的收率上升；而当催化剂用量大于5 wt%后，收率变化不明显。考虑催化剂的消耗，本文以5 wt%作为适宜的催化剂用量。

图4 催化剂用量对收率的影响Fig 4 Effect of catalyst material ratio on yield

3 结论

本文以4-N-Boc-氨基环己酮为原料，采用Wittig-Horner、酯键还原、双键还原及手性分离纯化最终成功合成了非典型抗精神病药卡利拉嗪关键中间体反式-2-（4-N-Boc-氨基环己基）乙醇（1），总产率可达31.5%。所得产物经1H-NMR、13C-NMR确认结构。所得工艺路线具有原料易得、操作简便、收率较高、环境友好的特点，适于工业化生产。

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