实时动态血糖监测结合胰岛素强化治疗婴幼儿I型糖尿病的短期临床观察

陈捷 钟日荣

[摘要] 目的 评估实时动态血糖监测在婴幼儿1型糖尿病管理中的可行性和安全性。方法 选取2011年1月—2016年12月在福建省立医院儿科确诊的43例婴幼儿T1DM患儿，分别纳入实时动态血糖监测组（rt-CGM）和多次末梢血血糖检测组（SMBG），并结合胰岛素强化疗法（MDI），观察婴幼儿在6个月内对 rt-CGM的接受度，比较观察期内两组患儿的血糖控制临床指标和低血糖发生率。结果 观察6个月结束时，有42%的rt-CGM组病例接受每周>6 d的佩戴，两组患儿在观察期内HbA1c相较于基线值均有显著性下降，差异有统计学意义（P<0.05），但组间差异无统计学意义（P>0.05），50血糖达标在3个月和6个月时较1个月时有显著性提高，差异有统计学意义（P<0.05），组间差异无统计学意义（P>0.05）;两组患儿每日胰岛素剂量差异无统计学意义（P>0.05）。结论 rt-CGM结合MDI治疗婴幼儿1型糖尿病能够有效改善血糖控制水平，低血糖等不良反应低于传统多次末梢血血糖监测，具有临床应用价值。

[关键词] 实时动态血糖监测;1型糖尿病;婴幼儿

[中图分类号] R587          [文献标识码] A          [文章编号] 1672-4062（2018）12（b）-0022-03

婴幼儿I型糖尿病（type I diabetes mellitus，T1DM）在儿童期相对少见，但由于其餐食安排的随意性以及患儿本身缺乏自控力，容易造成血糖控制不良和低血糖事件频发并存，以往该年龄T1DM血糖监测采取全天多次末梢血血糖检测（SMBG）的方式[1]，患儿以及家属接受度均较差，进一步影响血糖的长期有效管理。该科2011年1月—2016年12月间针对43例婴幼儿T1DM开展实时动态血糖监测（rt-CGM）结合胰岛素强化疗法（MDI），取得一定的疗效，现报道如下。

1  对象与方法

1.1  研究对象

选取在福建省立医院儿科确诊的婴幼儿T1DM患儿。纳入标准：①符合美国糖尿病协会2014年糖尿病诊疗指南上颁布的儿童T1DM诊断标准[2];②初发病例，年龄介于3个月～3周岁之间;③接受rt-CGM方案;④随访时间≥6个月。排除标准：①新生儿TIDM和综合征型T1DM;②rt-CGM方案<6个月。共纳入T1DM患儿43例，男23例，女20例，平均年龄（2.43±0.41）岁（9个月～3周岁）;其中9个月～1周岁1例，1～2周岁9例，2～3周岁33例;入院前平均病程（14.63±9.32）d（5 d～2.4个月）;入组43例患儿中有14例每日4餐，29例每日3餐;17例接受rt-CGM方案，26例接受SMBG方案;所有患儿家属均签署知情同意书，该研究亦获得医院伦理委员会批准同意实施。

1.2  方法

1.2.1  仪器和胰岛素治疗方案  rt-CGM组采用Dexcom G4动态血糖监测系统;SMBG组采用餐前后、睡前和凌晨至少每日6次检测指尖血糖，使用强生稳步血糖仪;两组患儿同时配合MDI：每日4餐者，采用“三餐前-睡前预混”或“多餐前-睡前”方案，每日3餐者采用“三餐前-睡前”方案，短效胰岛素为生物合成人胰岛素（诺和灵R），中效胰岛素为精蛋白生物合成人胰岛素（诺和灵N），均采用诺和笔注射，最小可调剂量为0.5 U。糖化血红蛋白（HbA1c）：拜耳DCA2000检测。

1.2.2  实时动态血糖监测方法  首次安置探头前详细向患儿家属介绍安装流程、注意事项、使用方法和常见血糖异常，选择腹壁或上臂皮下做为血糖传感器安置部位，按照操作手册要求设置高低血糖报警线和初始校正传感器，之后每隔12 h测量1次指尖血糖校正，显示器每隔5 min接受1次血糖数据，在记录本上记录进食日记、胰岛素剂量、低血糖事件、血糖达标时间。

1.2.3  评价指标  血糖达标值为3.9～10 mmol/L，CGMS或末梢血糖测得血糖<3.9 mmol/L为低血糖事件，严重低血糖为CGMS或末梢血糖测得血糖<2.8 mmol/L[1]。50血糖达标时间，即rt-CGM组中所有记录节点50%位于3.9～10 mmol/L区间内，SMBG组为全天所测血糖值中50%位于3.9～10 mmol/L区间内。分别记录每日血糖达标时间、低血糖事件、胰岛素剂量等。

1.3  统计方法

采用SPSS 16.0统计学软件处理数据，Excel软件建立数据库，计量资料正态分布采用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验;计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  rt-CGM组患儿每周佩戴机器时间

在6个月随访期内，随着时间的延长，佩戴机器的频率呈明显的下降趋势，在开始的4周内，有83%的患儿每周佩戴时间在6 d以上，4～6 d的有17%，到第6月末時，降至42%的患儿每周佩戴时间在6 d以上，4～6 d的有18%，<4 d的达到40%，差异有统计学意义（P<0.01）（见图1）。佩戴频率下降的原因主要有：疼痛或不适感（58%）、经济负担重（53%）、测量误差较大（32%）、效果不好（27%）。

2.2  两组患儿首次50血糖达标时间比较

Rt-CGM组首次50血糖达标时间所需住院天数为（6.5±3.7）d，较SMBG组（7.1±4.2）d明显缩短（P<0.05）。

2.3  两组患儿治疗前后观察指标比较

Rt-CGM组和SMBG组在MDI干预6个月时均可见HbA1c明显下降（P<0.05），但在基线水平、3个月、6个月时均未见两组间差异有统计学意义（P>0.05）;两组50血糖达标在3个月和6个月均较1个月时有显著提高（P<0.05），但组间差异无统计学意义（P>0.05）;两组间每日胰岛素剂量差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.4  两组患儿低血糖事件比较

Rt-CGM组17例患儿共观察到7例共13例次的低血糖事件，其中症状性低血糖2例次，严重低血糖1例次;SMBG组26例患儿共观察到13例共35例次的低血糖事件，其中症状性低血糖6例次，严重低血糖5例次。两组患儿低血糖事件、症状性低血糖、严重低血糖发生率比较差异有统计学意义（P<0.05）。

3  讨论

T1DM是儿童时期相对常见的糖代谢紊乱性疾病，目前其病因尚不明确，主要表现为胰岛素分泌绝对不足，治疗上以补充外源性胰岛素，并拟合体内生理性分泌为主要措施。婴幼儿T1DM在儿童人群中相对少见，但长程管理更为棘手，有效的血糖监测是治疗达标的基石。目前的临床实践中，指尖血糖检测是了解血糖水平的最主要途径。美国糖尿病学会（ADA）推荐T1DM患者每天至少检测3～4次血糖。但由于疼痛，儿童患者不愿意接受频繁的指尖血糖测定，而且即使是每天多次的末梢血糖测定，也仅仅提供了全天血糖值的部分节点，难以让管理者全面了解血糖的全貌。因此从1999年开始实时动态血糖监测越来越广泛应用于成人及青少年糖尿病血管管理中，能够改善HbA1c、减少低血糖事件[3]，获得患者和其监护人较高的认可度和满意度[3]。但对于学龄前儿童，尤其是婴幼儿对rt-CGM装置的接受度如何，既往仅限于个案或小样本的研究，未见大样本的报道，更無病例对照研究发表。该研究观察了更小年龄组TIDM患儿对于rt-CGM的接受度，研究结果表明超过40%的婴幼儿T1DM患儿在6个月末时还能够维持一周6 d以上的使用频率，超过半数的患儿在6个月末时维持一周4 d以上的使用频率。这和美国青少年糖尿病研究基金会连续血糖监测研究组进行的一项随机对照研究结果相仿。该研究中包含72例8-14岁青少年儿童，有46%的T1DM患儿在研究6个月末时还能维持一周6 d以上的rt-CGM使用频率。这证实了该年龄段的儿童能够和青少年T1DM患儿一样程度地接受rt-CGM管理。患儿感到疼痛和不适感是该组研究对象选择中途减少或放弃rt-CGM使用频率的主要原因，该研究采用的dexcom G4已是改进型的装置，可应用于2岁及以上的儿童，但其传感器探头仍可能使部分皮下组织菲薄的患儿感到不适，可以预测随着材料技术的发展，新一代的装置能够更大程度上的提高患儿及其监护人的接受度。

研究发现糖尿病远期并发症与HbA1c值关系更为密切。在多项成人糖尿病研究中发现rt-CGM应用能够更有效的降低HbA1c值，而且随着rt-CGM每周应用时间的延长，其临床获益亦随之增加[4]。但在儿童及青少年人群中这部分获益争议较大。2007年美国儿童糖尿病协作网的一个研究小组报道了30例3～18岁儿童糖尿病患者使用CGM情况，在每周平均佩戴（139±46）h情况下，患儿HbA1c从基线（7.1±0.6）%将至9～13周时的（6.8±0.7）%（P=0.02），且其中位血糖测值下降的更为明显[（175±27）mg/dl vs （160±19）mg/dL，P=0.002）]，71～180 mg/dL区间血糖达标率从52%～60%（P=0.01）[5]。在其研究期间内这种效应随着使用rt-CGM时间的延长，得到更明显的体现，但总体上HbA1c的下降幅度不大，这可能主要受制于HbA1c的半衰期特点。Tsalikian E在长达6个月的一项小年龄段T1DM患儿应用CGM研究中未发现HbA1c明显的下降[6]。该研究包含23名4岁以下T1DM患儿，采用rt-CGM联合MDI治疗策略，其中20例完成了为期26周的观察，HbA1c从基线水平的（7.9±0.8）%升至（8.0±0.8）%（P>0.05）。分组分析结果显示，基线HbA1c<7%组（3例）在6个月末时HbA1c上升了（0.4±0.7）%，而基线HbA1c>8%组（8例）则下降了（0.4±0.7）%，这似乎显示出rt-CGM在高HbA1c人群中应用更有前景。该组研究未做基线HbA1c分组，到6个月末观察结束时可以看到患儿HbA1c与基线值相比有显著降低（P<0.05），但较SMBG组并未显示出更优疗效，鉴于HbA1c半衰期较长的特点，这种效应可能需要更大样本和更长的随访时间来证实。

该组研究观察到低血糖事件的明显减少，尤其是重度低血糖和症状性低血糖事件减少的更为明显，这在很大程度上减轻了父母或其它监护人对低血糖的恐惧，提高了其对rt-CGM的依从性。这也是目前多项研究共同得出的糖尿病CGM方案最大的获益之一。

婴幼儿T1DM的rt-CGM联合MDI方案，能够显著减少低血糖事件的发生，尤其是重度和症状性低血糖的发生率，提高了临床安全性，同时在优化HbA1c目标上有较好的前景，随着材料技术的进步，CGM不断改进，能够给小年龄糖尿病患儿和家长带来更好的体验。

[参考文献]

[1]  中华医学会糖尿病学分会.中国1型糖尿病胰岛素治疗指南[J].中华糖尿病杂志， 2016，8（10）：591-597.

[2]  American Diabetes Association.Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J].Diabetes Care， 2014（37）：81-90.

[3]  Langendam M，Luijf YM，Hooft L，et al.Continuous glucose monitoring systems for type 1 diabetes mellitus[J].Cochrane Database Syst Rev，2012，1（1）：CD008101.

[4]  魏美林，王倩倩，韩峻峰，等.CGM与SMBG改善1型糖尿病患者血糖控制及减少低血糖事件发生的meta分析[J].同济大学学报：医学版，2015（5）：79-84.

[5]  Beck RW，Buckingham B，Miller K，et al.Factors predictive of use and of benefit from continuous glucose monitoring in type 1 diabetes[J].Diabetes Care， 2009，32（11）： 1947-1953.

[6]  Tsalikian E，Fox L，Weinzimer S，et al.Feasibility of prolonged continuous glucose monitoring in toddlers with type 1 diabetes[J].Pediatr Diabetes， 2012，13（4）： 301-307.

（收稿日期：2018-09-25）