黄芪注射液佐治新生儿缺氧缺血性脑病疗效的系统评价

黄雄峰

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxie-ischemic encephalopathy,HIE)已经成为危害新生儿生命健康的重大问题，全球每年仍有400万新生儿死亡，其中与窒息相关者占23%，国内窒息儿中7.5%～57.6%具有不同程度的脑损伤，严重者在新生儿早期即死亡，存活者中25%～30%可能留有脑性瘫痪、智力低下、癫痫、痉挛或共济失调等永久性神经系统后遗症。即使在欧美等发达国家，中高度新生儿HIE的死亡和严重伤残率也高达53%～61%[1-2]。

新生儿HIE是由于各种围生期因素引起的缺氧和脑血流减少或暂停所导致的脑缺血缺氧性损伤，是导致儿童神经系统伤残的主要原因之一。该病多是由于新生儿围生期窒息引起的，并且病情危重、病死率高。新生儿HIE发病机制复杂，目前尚无理想的治疗方法，长期以来仅限于支持和对症治疗，但该方案对脑损伤及预后的改善并不理想。因此，在今后相当长时间内，如何对新生儿HIE进行防治以及改善其预后仍是新生儿医学界所面临的重要问题[3]。

现代药理研究证明，黄芪注射液对各种神经元损伤均具有一定的保护作用，是一种较为可靠的神经保护剂，并且已在新生儿HIE的防治中取得了较好的疗效。但多数临床试验研究存在样本量小、设计不严谨等不足，尚缺乏有力的科学依据证明该药治疗新生儿HIE的确切疗效，需要足够大样本量的研究来准确表明黄芪注射液治疗新生儿HIE的临床效果。鉴于目前国内尚缺乏相关的系统评价，本研究采用循证医学(evidence-based medicine,EBM)方法，通过对当前可获得的关于黄芪注射液治疗新生儿HIE的研究进行系统评价和Meta分析，客观评价其有效性、安全性及合理性，以期为临床合理安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)或半随机对照试验。

1.1.2 研究对象 符合新生儿HIE诊断标准且没有其他并发症的患儿，无胎龄、HIE分度限制，种族、国籍、性别不限。

1.1.3 干预措施 对照组采用常规治疗(保暖、吸氧、镇静、降颅压及能量合剂等支持治疗和对症处理)，治疗组在此基础上加用黄芪注射液。

1.1.4 结局指标 新生儿行为神经评分(neonatal behavioral neurological assessment,NBNA)、临床症状消失时间、有效率以及药品不良反应等。

1.2 文献排除标准 (1)设计不严谨的研究试验；(2)从文献中无法获得相关的、可用的数据资料；(3)干预措施受到其他治疗措施的干扰；(4)疗效评价指标不规范或未说明；(5)数据结果有明显错误。

1.3 文献检索 计算机全面检索以下电子资料库：外文数据库为Cochrane Library、Medline/PubMed医学数据库和荷兰医学文摘(Embase)，检索词包括Astragalus injection、Huangqi injection、HIE、hypoxie-ischemic encephalopathy、hypoxic-ischemia、brain、RCT等；中文数据库为中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普中文科技期刊数据库(VIP)和万方数字化期刊全文数据库，检索词包括黄芪注射液、新生儿缺氧缺血性脑病、脑损伤、治疗、随机对照、盲法等。依据Cochrane Handbook[4]的检索策略搜集随机对照试验，采用主题词与自由词相结合的原则，运用布尔逻辑(AND、OR、NOT)进行组合检索，并且用Google学术检索可能遗漏的文献。以上数据库检索时间范围均从建库起截止到2016年11月。

手工检索相关专业杂志、学术会议论文集、专题论文集、近期出版的中英文期刊资料、国际国内的临床试验资料库以及在研的和未公开发表的研究。并且从相关文章的参考文献中查找可能符合纳入标准的文献，以收集更全面的文献。

1.4 文献质量评价与资料提取 由2名经过培训的人员独立根据预定的纳入和排除标准筛选文献，然后进行质量评价与资料提取，如遇分歧则提请第三方加入经过讨论解决。本研究采用Cochrane风险偏倚评价工具5.1.0版[4]对纳入的RCT进行评价，评价内容包括：随机分配是否正确、分配方案是否隐藏、盲法是否完善、结果数据是否完整、是否有选择性报告结果等。

根据预先设计好的表格进行资料提取，包括文献基本信息、患儿基本特征、干预和对照措施、药物疗效、不良反应、患儿症状恢复情况、随访情况等，若纳入文献资料信息提供不全，则与该文献第一作者或通讯作者联系获取。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析，首先采用χ2检验及I2检验评估纳入研究间的异质性。按照I2值将异质性大小划分如下：0～25%，无异质性；25%～50%，中度异质性；50%～75%，异质性很大；75%～100%，异质性极大。若研究间无异质性或异质性可以接受(P>0.1，I2<50%)就采用固定效应模型(fixed effect model)；若存在异质性，则寻找异质性产生的原因，并根据其异质性来源进行亚组分析，或者采用随机效应模型(random effect model)；若研究间异质性相当大，则只进行定性分析。分类变量资料采用相对危险度(risk ratio,RR)表示疗效分析统计量，计量资料则采用均数差(mean difference,MD)或标准化均数差(standardised mean difference,SMD)进行疗效分析，各统计量均以95%可信区间(confidence interval,CI)表示。若有可能，对潜在的发表偏倚采用漏斗图进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征 根据检索策略初步搜集到文献共481篇，严格按照纳入及排除标准对所得文献进行筛选，最终纳入6篇[5-10]符合标准的文献。未检索到符合纳入标准的外文文献，故6篇文献均为中文文献，共纳入受试者390例，其中治疗组220例，对照组170例。见表1。

表1 纳入研究的基本特征

注：①NBNA评分；②症状和体征的平均恢复时间；③有效率；④原始反射异常、肌张力异常和意识障碍消失时间；⑤不良反应。

2.2 纳入研究的质量评价 纳入的6个研究中均提及随机分组，其中有2项[5,8]研究未说明具体的实施方法，无法判断随机方法是否正确；另有2项[7,10]研究根据住院号进行随机分组，随机方法不正确；所纳入的研究均未提及分配隐藏；4项[5,8-10]研究未描述是否采用盲法，其余2项[6-7]盲法实施正确；所纳入研究均未进行随访，风险偏倚的评价结果见表2和图1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床症状的平均恢复时间 2个研究[7-8]进行了临床症状平均恢复时间比较，异质性检验结果显示各研究间具有同质性(χ2=0.03，P=0.87，I2=0%)，因此采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示黄芪注射液治疗新生儿HIE组的平均恢复时间短于对照组[MD=-1.40；95%CI(-1.66，-1.15)]，差异有统计学意义(P<0.000 01)，见图2。

2.3.2 神经行为评分 有2个研究[5,7]比较了治疗后NBNA评分，分别于治疗7 d后与治疗14 d后实施。各研究间存在异质性(χ2=96.17，P<0.000 01，I2=97%)，因此采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示两次NBNA评分对比，治疗组评分均显著高于对照组[MD=3.61；95%CI(1.86，5.36)]，差异有统计学意义(P<0.000 1)，见图3。

2.3.3 原始反射异常、肌张力异常及意识障碍消失时间 2个研究[9-10]对原始反射异常、肌张力异常及意识障碍的消失时间进行了比较，对其进行Meta分析，各研究资料具有同质性，合并效应量MD采用固定效应模型，结果显示治疗组和对照组以上各项症状的消失时间差异均有统计学意义，见图4。

表2 纳入研究的风险偏倚评价结果

图1 偏倚风险评价结果比例图

图2 黄芪注射液治疗组与对照组临床症状平均恢复时间比较的Meta分析结果

图3 黄芪注射液治疗组与对照组神经行为评分比较的Meta分析结果

2.4 安全性评价 3篇研究[6-8]报道了不良反应发生情况，均指出未见明显副作用。

2.5 发表偏倚分析 本研究最终纳入分析的文献只有6篇，研究个数较少，故未作漏斗图进行偏倚分析，待有更多高质量RCT研究可以再做更新评价。

3 讨论

新生儿HIE是新生儿期常见的中枢神经系统疾病之一，严重威胁着我国新生儿的生命，而且幸存者常会留下不同程度的神经系统后遗症，给家庭和社会带来沉重的负担。HIE的发病机制较复杂，目前尚未完全阐明，多数学者认为是多种机制综合作用的结果。现有研究结果表明新生儿HIE脑损伤的发生与能量衰竭、炎症反应、钙离子超载、氧化应激损伤[11]、兴奋性氨基酸的毒性作用以及细胞凋亡[12]等多方面作用有关[13]。

对于新生儿HIE的治疗至今尚无完整统一的方案，但是对于临床基本治疗已经达成共识，即三个维持、三个对症。三维持:(1)维持良好的通气和换气功能；(2)维持各器官的良好灌注；(3)维持正常血糖及电解质平衡。三对症：(1)控制惊厥；(2)降低颅内压；(3)控制及缓解脑干症状。但是，单纯的对症支持治疗不能从根本上改善患儿的脑损伤和远期预后。

黄芪是传统中药，具有健脑、安神和增强记忆力等功效。黄芪注射液主要成分为多糖、皂甙、黄酮等，临床多用于心、脑血管疾病的治疗，是一种较为可靠的神经保护剂。现代药理学研究表明，黄芪注射液能显著降低脑血流阻力，改善脑内微循环和脑血流自动调节机制，减少局部血管痉挛及血管炎症所致继发性脑缺血。脑损伤后脑组织内兴奋性氨基酸异常增多，产生神经毒性作用，导致神经细胞损伤，黄芪可降低兴奋性氨基酸含量，减轻兴奋性氨基酸的毒性作用，并且具有很强的自由基清除作用，能有效减轻氧化应激所致的脑损伤[14]。

图4 原始反射异常、肌张力异常及意识障碍消失时间比较的Meta分析结果

本研究Meta分析结果显示，在常规治疗基础上加用黄芪注射液可缩短新生儿HIE临床症状的平均恢复时间，而且在原始反射异常、肌张力异常及意识障碍消失时间的比较上治疗组均优于对照组，治疗组的NBNA评分结果也更好。但本研究自身也存在一定的局限性，由于所纳入的文献均为中文文献，总体质量不高，在方法学设计及报道上存在一些不足；缺少阴性结果的研究，可能存在发表偏倚；研究的样本量较小，随机分组的方法不明确或不正确，而且均未说明是否实施分配隐藏；所纳入文献都未提及随访情况和神经系统后遗症的发生情况，只评价了短期疗效，而未描述远期疗效，不能全面反映患儿是否确实受益于黄芪注射液的治疗。

综上所述，有限的证据表明常规治疗基础上加用黄芪注射液治疗新生儿HIE可以提高临床疗效，改善患儿症状。但由于所纳入研究质量偏低，论证强度较弱，可能会产生结果偏倚，因此需要更多设计良好、规模较大的随机对照试验研究进一步加以验证。

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