血浆同型半胱氨酸水平与卒中后抑郁的相关性研究

董居浩

山东公安边防总队青岛市公安边防支队卫生队，山东青岛266000

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是发生于卒中后，出现一系列以情绪低落、兴趣缺失为主要特征的情感障碍综合征，常伴有躯体症状，是脑卒中后最常见的并发症之一[1]。如未及时发现和治疗，可影响患者神经功能障碍恢复，降低生活质量，与卒中预后不良相关[2]。因此，早期识别及治疗PSD具有重要意义。PSD的发生机制较为复杂，并不单是由于卒中导致神经功能障碍后的心理应激反应。高同型半胱氨酸血症是公认的脑梗死的危险因素之一。有研究发现，补充B族维生素，不仅可降低血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的水平，降低发生脑卒中的风险，还可以降低脑卒中患者发生抑郁症的风险[3]，提示Hcy可能与PSD有关。本研究旨在进一步探讨血浆Hcy水平与PSD的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月～2017年1月期间在青岛大学附属医院神经内科住院的首次发生脑梗死且在发病24h内入院的患者共256例。所有病例均符合全国第四届脑血管病会议制定的脑梗死诊断标准[4]，经颅脑CT或MRI检查证实；年龄18～80岁。排除标准包括：（1）既往抑郁症、精神疾病、认知障碍或痴呆病史；（2）精神病家族史；（3）意识障碍；（4）严重失语或构音障碍或视力听力障碍无法配合检查者；（5）合并影响血浆Hcy水平的代谢性疾病；（6）发病前服用影血浆Hcy水平的药物；（7）其他中枢神经系统疾病；（8）心肝肾功能不全、恶性肿瘤、休克等。所有研究对象及家属均签署知情同意书。在随访过程中根据是否发生PSD分为非PSD组和PSD组。收集所有病例的性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、神经功能障碍的严重程度（美国国立卫生院神经功能缺损评分即NIHSS评分）、脑卒中危险因素（包括脑卒中家族史、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症）等一般资料。

表1 两组研究对象的一般资料比较

1.2 研究方法

1.2.1 PSD的诊断及治疗 对所有研究对象进行为期3个月的随访，分别在入院当天、发病后1月及发病后3月时询问并记录患者的心境、愉快感、自卑和自责、轻生观念、迟滞、激越、注意、记忆、睡眠、食欲、体重、乏力等情况。对研究对象进行汉密尔顿抑郁量表（hamilton depression rating scale，HAMD17项版本）评价，由两名经过培训的医师分别独立评分，并进行一致性检验（Kappa值为0.82），取两名医师评分的平均值作为该研究对象的HAMD分值。HAMD＜7分为正常，HAMD7～ 17分为轻度抑郁，HAMD17 ～ 24分为中度抑郁，HAMD＞24分为重度抑郁[2]。如研究对象的HAMD＜7分则纳入非PSD组；任何一次随访发现研究对象HAMD≥7分即纳入PSD组，并给予相应心理治疗、药物治疗等。如发现患者出现以下情况，则转诊精神卫生中心治疗：（1）重度抑郁；（2）伴有自杀风险（自杀想法和/或自杀行为）；（3）治疗效果不明显，或复发性抑郁、难治性抑郁等；（4）伴有精神病性症状。

1.2.2 血浆Hcy水平测定 所有患者于入院后第二天清晨空腹使用EDTA抗凝管采肘静脉血3mL，立即送入实验室检测。经Beckman Coulter AU5800全自动生化分析仪，采用透射免疫比浊法测定血浆Hcy水平（正常值4.0～15.4μmol/L），试剂采用Beckman公司原装试剂盒，并同时采血测定血糖、血脂、肝肾功能等血液指标。

1.3 统计学方法

计量资料以（x±s） 表示，符合正态分布的计量资料的组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料的组间比较采用非参数秩和检验；计数资料以百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson相关性分析。均采用SPSS19.0软件包进行统计学分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组研究对象一般资料的比较

PSD组共70例患者，非PSD组共186组患者。两组患者的BMI、卒中家族史、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症的分布情况无明显差异（P均大于0.05）。PSD组患者的年龄、女性比例及神经功能障碍的严重程度（NIHSS评分）均高于非PSD组（P＜0.05）。见表1。

2.2 PSD组和非PSD组病例血浆Hcy水平的比较

PSD组病例的血浆 Hcy水平为（25.4±4.2）（11.5～30.9）μmol/L，非PSD组病例的血浆Hcy水平为（15.1±5.4）（8.6～ 23.3）μmol/L，两组病例的血浆Hcy水平的差异具有统计学意义（t=3.045，P＜0.05），PSD组病例的血浆Hcy水平明显高于非PSD组。

2.3 PSD组病例HAMD分数与Hcy水平的相关性分析

对PSD组病例的HAMD分数与血浆Hcy水平的关系采用Pearson相关分析显示，血浆Hcy水平与PSD组病例的HAMD分数呈正相关（r=0.762，P ＜ 0.05）。

3 讨论

同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，主要来源于饮食中摄取的蛋氨酸，是蛋氨酸代谢过程中一个重要的中间产物。Hcy有三条代谢途径：（1）被重新甲基化为蛋氨酸（再甲基化途径）；（2）与丝氨酸结合为胱硫醚（转硫化途径）；（3）直接释放到细胞外液（这部分与血浆中检测到的Hcy水平密切相关）。Hcy合成和代谢途径中相关的酶系统缺陷、营养缺乏（叶酸、维生素B6和B12等缺乏）均可引起高Hcy血症。除此之外，年龄、种族、生活习惯（吸烟、饮酒、咖啡、高蛋氨酸饮食等）、药物（氨甲喋呤、卡马西平、苯妥英钠等）和其他疾病（如慢性肾功能不全）等因素均会影响血浆Hcy水平。Hcy对神经细胞和血管具有直接毒性作用，可以导致DNA链断裂、氧化应激反应及细胞凋亡[5]。目前已发现Hcy参与多种疾病的病理生理过程，包括心脑血管疾病、痴呆、帕金森病、终末期肾病等[6-11]。

PSD是脑卒中后常见的并发症，多发生于卒中后1月～ 2年，有研究报道脑卒中后3月内PSD的发生率约为29%[12]。其发生机制尚不完全明确，目前被广泛接受的是神经生物学机制和社会心理学机制共同作用的结果。已有多项研究发现血浆Hcy水平升高与PSD有关[13-17]，其中Almeida 等发现血浆Hcy升高的老年卒中患者，发生PSD的风险增加70%[16]。而Taylor等发现通过补充B族维生素及叶酸，降低血浆Hcy水平，可降低脑血管病患者发生抑郁障碍的风险或改善抗抑郁治疗的效果[3]。

本研究中共收集急性脑梗死病例256例，其中发生PSD者70例，发生率为27.3%。对PSD组病例和非PSD组病例的一般资料进行分析发现，PSD组病例的年龄大于非PSD组病例，女性比例高于非PSD组，NIHSS评分高于非PSD组，提示年龄、性别及神经功能障碍的严重程度也有可能是发生PSD的危险因素，与既往研究报道一致[15，17]。PSD组和非PSD组病例的血浆Hcy水平差异存在显著性，PSD组的血浆Hcy水平高于非PSD组，且血浆Hcy水平和PSD患者HAMD评分存在正相关关系，提示血浆Hcy水平升高与可能PSD的发生有关，且血浆Hcy水平越高，抑郁程度可能越重。这与既往多项研究结果一致[14-15，17]。目前认为Hcy参与PSD的机制可能有以下几种[18-19]：（1）激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDA）对神经细胞产生兴奋性毒性作用；（2）引起氧化应激反应破坏神经细胞的氧化还原信号通路；（3）诱导DNA链断裂导致神经细胞凋亡；（4）对血管的直接毒性作用导致血管内皮功能紊乱；（5）影响神经递质如五羟色胺（5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）及去甲肾上腺素（moradrenaline bitartrate，NE）等的合成和代谢；（6）影响能量储存和利用的重要化合物肌酸和磷酸肌酸的含量，引起脑的能量代谢紊乱。

综上所述，本研究发现PSD的发生与脑梗死急性期高血浆Hcy有关，且Hcy水平与PSD的严重程度呈正相关。提示对于急性脑梗死的病人常规筛查血浆Hcy水平有助于预测发生PSD的风险，而对于这类患者，尽早给予维生素B6、B12及叶酸等进行干预，降低血Hcy，不仅有助于预防脑卒中复发，还能降低发生PSD的风险，从而提高患者的生活质量。另外，本研究还发现年龄、女性及神经功能障碍的严重程度均可能与PSD的发生风险有关。本研究样本量较小，因部分患者基线及影像资料不完整，对于脑梗死急性期血浆Hcy水平与PSD的关系以及与PSD有关的其他危险因素尚需大样本前瞻性队列研究来证实，以期为PSD的早期预测和干预提供更多指导。

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