重组人脑利钠肽联合替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的疗效观察

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急性冠脉综合征(ACS)是指冠状动脉粥样硬化斑块破裂或脱落、继发血栓形成并导致冠脉完全或不完全性堵塞的心内科危重疾病，包括不稳定型心绞痛(UA)、急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和心脏性猝死[1-2]。目前我国ACS发病率约为每年243/10万，其中年龄、肥胖、高血压、糖尿病、高尿酸等是ACS发生的危险因素，ACS病人1年内的病死率约为15%，3年内病死率约为25%，4年内病死率高达39%[3-4]。

抗血小板是ACS治疗的中心环节，氯吡格雷联合阿司匹林是传统的抗血小板治疗方案，目前较多研究发现新型非噻吩吡啶类抗血小板药物替格瑞洛的临床效应明显优于氯吡格雷[5-6]。ACS的病情进展多伴有心室重塑、心功能恶化等过程，重组人脑利钠肽(rhBNP)是通过重组DNA技术合成且与内源性脑利钠肽(BNP)作用机制类似的生物制剂，具有降低心脏负荷、调节水电解质平衡、延缓心肌重塑等效应，其在心功能不全治疗中的有效性和安全性已有较多研究证实[7]。本研究回顾性分析rhBNP联合替格瑞洛治疗ACS的临床效果，旨在为ACS的临床治疗提供指导。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究回顾性分析2013年10月—2015年5月在我院心内科治疗的210例ACS病人临床资料。纳入标准：依据2000年美国心脏协会、美国心脏病协会制定的《不稳定型心绞痛及非ST段抬高型心肌梗死》确诊为ACS；冠脉造影显示至少1处血管狭窄>50%；年龄>18岁；治疗方式包括经皮冠状动脉介入治疗(PCI)、择期冠状动脉搭桥手术(CABG)或未行血运重建；医学伦理委员会批准且病人及其家属知情同意。排除标准：存在抗凝治疗的禁忌证如颅内出血史、近期消化道出血史等；严重肝肾功能不全；口服rhBNP、氯吡格雷、替格瑞洛等药物不良反应严重、不能耐受；心源性休克、严重血容量不足或其他任何情况不能给予血管扩张剂者；严重心脏瓣膜病、心肌病、心肌炎或心肌梗死后机械并发症。最终纳入符合标准的177例病人，依据采用治疗方式的不同分为对照组、替格瑞洛组和联合组，3组病人性别、年龄、类型、治疗方式、合并症等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 3组病人一般资料比较

1.2 治疗方法 3组病人入院后均给予吸氧、镇静等常规治疗方案，同时应用阿司匹林、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻断剂、硝酸酯类药物等，对照组给予300 mg负荷剂量氯吡格雷(杭州赛诺菲制药有限公司，国药准字H20056410)，维持剂量为每次75 mg，每日1次；替格瑞洛组给予180 mg负荷剂量替格瑞洛(瑞典AstraZeneca AB公司，注册证号H20120486)，维持剂量为每次90 mg，每日2次；联合组在替格瑞洛组基础上静脉推注1.5 μg/kg负荷剂量rhBNP(成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033)治疗，之后以维持剂量0.007 5 μg/(kg·min)，连续治疗1周。

1.3 观察指标 3组病人均于治疗前及治疗1个月后观察以下指标，左室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)及室间隔厚度(IVSD)，检测仪器为飞利浦IE33超声心动图。测定治疗前后血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)水平，血清IL-6、TNF-α水平采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定，试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司提供；血清hs-CRP水平采用免疫比浊法测定，试剂盒由南京森贝伽生物科技有限公司提供。治疗前后血小板集聚率。治疗过程中主要心血管事件(MACE)和出血事件，MACE包括再发心肌梗死、梗死后心绞痛、心源性休克、心力衰竭、死亡等；出血事件按照全球梗死相关动脉开通策略(GUSTO)出血分级标准分为轻微出血、中度出血和重度出血。

以P<0.05为差异有统计意义。

2 结 果

2.1 3组病人治疗前后心功能比较 3组病人治疗前LVEF、LVEDD、LVESD、IVSD比较，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组和替格瑞洛组病人治疗后LVEF、LVEDD、LVESD、IVSD与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，联合组病人治疗后LVEF明显高于治疗前和其余两组(P<0.05)，同时LVEDD、LVESD、IVSD明显低于治疗前和其余两组(P<0.05)。详见表2。

组别n LVEF(%) 治疗前治疗后 LVEDD(mm) 治疗前治疗后 LVESD(mm) 治疗前治疗后 IVSD(mm) 治疗前治疗后对照组 5243.8±5.545.2±5.360.0±6.558.8±7.243.0±5.541.8±4.710.2±1.19.9±1.1替格瑞洛组5544.7±5.246.0±5.759.1±6.857.7±6.542.5±5.041.3±5.210.3±1.010.0±1.1联合组 7043.5±5.8 52.8±5.11)2)3)60.5±6.7 51.5±6.01)2)3)42.8±5.1 37.4±4.61)2)3)10.5±1.2 9.2±1.01)2)3)F值0.7638.490.6822.920.1315.761.1710.72P0.470.000.510.000.880.000.310.00 与同组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05；与替格瑞洛组治疗后比较，3)P<0.05。

2.2 3组病人炎症因子水平和血小板集聚率比较 3组病人治疗前IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后3组病人IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，其中联合组炎症因子水平最低，替格瑞洛组次之，对照组最高，差异均有统计学意义(P<0.05)。3组病人治疗前血小板集聚率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后均较治疗前显著降低(P<0.05)，其中联合组和替格瑞洛组明显低于对照组(P<0.05)。详见表3。

组别n IL6(ng/L) 治疗前治疗后 TNFα(ng/L) 治疗前治疗后 hsCRP(mg/L) 治疗前治疗后 血小板集聚率(%) 治疗前治疗后对照组 52198.3±27.696.3±22.81)181.2±26.395.7±20.51)4.5±1.43.6±1.11)60.8±7.454.5±8.31) 替格瑞洛组55200.5±23.768.5±20.31)2)180.3±27.255.6±19.51)2)4.2±1.52.8±1.21)2)61.3±7.745.8±8.41)2)联合组 70201.7±31.238.2±23.61)2)3)178.5±26.527.2±15.61)2)3)4.4±1.32.2±1.31)2)3)62.1±6.844.5±6.91)2)F值0.2298.620.16206.630.6520.730.5027.20P0.800.000.850.000.520.000.610.00 与同组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05；与替格瑞洛组治疗后比较，3)P<0.05。

2.3 3组病人安全性评估 对照组、替格瑞洛组、联合组病人MACE事件发生率分别为26.9%、10.9%和10.0%，联合组和替格瑞洛组病人MACE事件发生率明显低于对照组病人(P<0.05)；对照组、替格瑞洛组、联合组出血事件发生率分别为7.7%、10.9%和7.1%，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 3组病人安全性评估 例

3 讨 论

随着人口老龄化加剧，心血管疾病发生率逐年上升，ACS作为心血管疾病常见的一种，具有高发病率、高致死率特点，其病理生理特征为粥样硬化斑块破裂，大量血小板聚集黏附于破损斑块表面，同时大量纤维蛋白产生，激活病人体内凝血系统，诱发血栓形成，最终导致冠状动脉完全性或不完全性堵塞、心肌缺血性损伤，因此及时、有效、安全地血小板治疗是控制ACS病情进展、减轻心肌缺血性损伤的关键[8]。心肌缺血损伤可诱发心肌舒缩功能障碍，故ACS病人多伴有心功能不全，有研究显示，ACS病人交感神经系统及肾素血管紧张素系统(RAS)的早期激活与心肌重塑、心功能恶化密切相关[9]。有研究显示，ACS的病情进展及预后与病人体内炎症水平密切相关，冠脉粥样斑块破裂可伴有血清hs-CRP、IL-6、TNF-α等炎性因子水平明显上升，hs-CRP通过经典途径激活补体系统诱导组织因子表达，激活外源性凝血系统，促进血栓形成[10]。IL-6和TNF-α可加速炎性细胞与心肌细胞和内皮细胞的黏附，诱导大量氧自由基释放，进而导致心肌和冠脉血管内皮细胞产生炎性损伤和氧化损伤[11]。

替格瑞洛作为一种新型抗血小板药物，口服后无需经肝脏代谢直接起效，其可逆性与血小板P2Y12受体结合，抑制血小板聚集，此外替格瑞洛可抑制红细胞腺苷转运体(ENT-1)对腺苷的再摄取，提高血清腺苷水平，影响血小板的活化和聚集、舒张冠脉、保护心肌[12]。有研究证实口服替格瑞洛30 min后血小板抑制率为41%，2 h后血小板抑制率高达90%，而口服传统抗血小板药物氯吡格雷8 h血小板抑制率仅为60%[13]。替格瑞洛停药后可迅速失去效应并恢复血小板功能，降低治疗过程中的出血风险。阙斌等[14]发现替格瑞洛较氯吡格雷更快更有效抑制血小板聚集，可改善老年STEMI病人PCI术后血流及心肌灌注，且不增加主要出血及小出血的发生率，安全性高。本研究结果显示替格瑞洛组病人血小板集聚率、MACE事件发生率明显优于对照组，进一步证明替格瑞洛的临床效应。

rhBNP是美国食品药品管理局(FDA)2001年批准用于治疗急性左心衰竭的药物，其可与血管平滑肌和内皮细胞表面鸟苷酸环化酶(cGMP)偶联受体结合扩张小动脉和小静脉，降低外周循环阻力，降低心脏前后负荷，同时rhBNP可拮抗ACS病人的交感神经系统和RAS系统，降低内皮素、肾素、醛固酮、去甲肾上腺素、抗利尿激素等水平，改善冠脉舒缩功能，抑制心室重构和心功能恶化[15-16]。本研究结果显示联合组病人治疗后LVEF明显高于其余两组，治疗后LVEDD、LVESD、IVSD明显低于其余两组，说明rhBNP可有效抑制ACS病人心肌重塑，提高病人心功能状态。有研究显示替格瑞洛可明显抑制CD40L的表达，减少血小板释放炎性介质，发挥较强的抗炎效应，rhBNP通过抑制转化生长因子-β(TGF-β)表达抑制部分炎症因子的基因表达，降低血清炎症因子水平[17-18]。本研究结果显示联合组病人治疗后血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平最低，替格瑞洛组次之，对照组最高，这可能由于替格瑞洛和rh-BNP分别通过不同的抗炎机制抑制ACS病人的炎症反应，降低炎症因子水平，两药存在协同作用。

综上所述，rhBNP联合替格瑞洛可有效提高ACS病人心功能，抑制心肌重塑，降低炎症因子水平和血小板集聚率，改善预后，同时未增加出血风险，安全性较高。本研究为回顾性研究，纳入样本量较少，同时并未对所有病人进行长期跟踪随访，故本研究结果仍需大样本、高质量的前瞻性随机对照研究加以证实。

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