他汀类药物对社区获得性肺炎死亡风险影响的流行病学研究

苏菊芸 邓慧聪 严小玲

广东省怀集县人民医院，广东怀集 526400

社区获得性肺炎是临床较常见的疾病之一，该病发病较急，很容易伴发炎性反应综合征，而且初始抗菌药物的选取也会影响预后[1-2]。他汀类药能降低血液低密度脂蛋白的水平。既然他汀类药物具有抗炎、调节免疫，甚至有抑制多种病原体繁殖等作用[3]，那它能否作为通过对机体的免疫作用进行调节或者抑制病原体繁殖，进而更好地改善社区获得性肺炎患者的预后呢？本研究选取首次住院的40岁以上中老年患者589例作为研究对象，详细报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究共收集研究对象616例，经核查剔除不合格或重复者18例，最后纳入合格的研究对象有589例，回顾其临床资料，使用他汀类药物220例作为暴露组，未使用他汀369例作为对照组。两组患者在其他基础疾病中COPD（慢性阻塞性肺疾病）、肾脏疾病、肿瘤无转移、肝硬化均无统计学意义（P＞0.05）。所有病例资料均来源怀集县人民医院病历与档案系统，入院诊断均为肺炎或者肺部感染（依据ICD-9编码480–487或 ICD-10编码J10-J18， J98.414）并符合《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》中关于各种病原体引起的肺炎的诊断标准。

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：年龄超过40岁；肺炎或肺部感染患者；经胸部X线、透视等检查确诊；符合社区获得性肺炎诊断标准[4-5]。排除标准：孕妇或哺乳期妇女；HIV感染史；近三个月曾服用化疗药的患者；长期服用免疫抑制剂及其他相关的免疫缺陷疾病患者；住院当天转院或死亡病例。

表1 他汀类药物对结局的影响的多元COX回归结果

1.3 方法

自制调查问卷，问卷调查内容参照国外相关研究。使用方便抽样的方法，收集怀集县人民医院在2009年4月～2015年9月期间因社区获得细菌性肺炎入院的中老年患者资料，由经过专业培训的调查员对符合标准的研究对象的病历资料进行查阅，并对问卷内容进行逐一填写[6]。重测信度组内相关系数（ICC）为0.988，组间信度ICC为0.959。

1.4 统计学方法

本次研究选取SPSS19.0软件进行数据分析，其中计量资料用（x±s）表示，展开t检验；计数资料以（n，%）表示，展开χ2检验；采用多因素Logistic回归分析；P＜0.05表示对比差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 Logistic回归分析

本研究通过采用单因素非条件Logistic回归对相关资料进行分析，按照α=0.05水准，选择出对结局有影响且有统计学意义的因素纳入多因素Logistic回归方程进行分析。将所有变量分别进行Logistic回归分析，结果显示年龄（RR：1.06，95%CI：1.04 ～ 1.07）、 饮 酒 史（RR：0.46，95%CI：0.23 ～ 0.94）、高 血 压（RR：1.43，95%CI：1.09～ 1.88）、肿瘤（RR：1.72，95%CI：1.18～ 2.50）、冠心病（RR：1.76，95%CI：1.18 ～ 2.61）、心功能不全 /心衰（RR：4.154，95%CI：2.99 ～ 5.77）、肾功能不全 /肾衰（RR：2.55，95%CI：1.84 ～ 3.56）、使用糖皮质激素（RR：4.33，95%CI：3.31～ 5.67）为院内30d死亡率的影响因素。

将一般情况、合并疾病、用药情况中P＜0.05的各混杂因素直接进入法全部纳入模型，将通过单因素Logistic回归分析筛选出的影响30d死亡的因素以逐步法（向前：条件）纳入模型中，以30d病死率作为结局指标，进行多因素Logistic回归，肺炎住院患者中，校正年龄、高血压、糖皮质激素使用情况等混杂因素后，与未服用他汀类药物组相比，服用他汀类药物降低肺炎住院患者的30d死亡风险，ARR值为0.510（95%CI：0.31～0.84），具有统计学意义（P=0.009）。本研究按严重程度进行分层分析来探讨他汀类药物对CAP患者住院30d病死率的影响，经过多因素Logistic回归模型调整上述相同的混杂因素和影响因素后，结果显示按重症肺炎分层，重症肺炎的RR值为0.46（95%CI：0.23～0.91），而非重症肺炎的RR值为041（95%CI：0.15～1.07）。

2.2 他汀类药物对结局的影响的多元COX回归结果分析

根据单因素Cox回归分析得出住院时长、年龄、CCI得分、充血性心衰、糖尿病无器官损害、肾脏疾病、血癌、恶性肿瘤、使用糖皮质激素、使用营养补给、导尿管、钙补给对30d病死率有显著影响，P＜0.05。把根据专业知识判断有影响的因素以及两组间有差异的变量，先后纳入到多因素Cox回归方程中，采用直接进入法进行分析，生存时间为住院后30d，结局为死亡，结果如下：最后纳入方程的变量有年龄、婚姻、吸烟、饮酒、心肌梗死、充血性心衰、外周血管疾病、脑血管疾病、糖尿病无器官损害、糖尿病器官损害、COPD、肾脏疾病、肿瘤无转移、抗生素使用、糖皮质激素使用、β阻滞剂、ACEI、小剂量阿司匹林、Nsaids、Arb、他汀类药物。他汀类药物未经调整的30d病死率的风险值为0.417（95%CI：0.153 ～ 1.142），经过调整后为 0.322（95%CI：0.111 ～ 0.940，P ＜ 0.038）。结果见表 1。

3 讨论

社区获得性肺炎的治疗主要依赖各种常见的抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、新氟喹诺酮类和大环内酯类药等[7-8]。对于慢性阻塞性肺病（COPD）的患者和未产生耐药性的患者，一般使用青霉素、大环内酯类药等[9-10]。他汀类药能够发挥显著的抗炎症效果，还能稳定患者冠状动脉的粥样斑块，降低机体的各项血脂水平[11]。除此之外，冠心病患者口服他汀类药之后，能够对血小板的聚集发挥一致作用，从而对血管的内皮功能以及血栓形成等发挥显著效果[12-13]。

他汀类药物对肺炎预后的改善可能发挥了最直接的作用，能抑制病原体的繁殖、生长。辛伐他汀和氟伐他汀可抑制金黄色葡萄球菌及肠球菌的繁殖还有研究证明洛伐他汀不仅可减少巨噬细胞培养的鼠伤寒沙门氏菌的细胞内生长，还可减少Ⅰ型人类免疫缺陷病毒的病毒载量，提高急性感或慢性感染患者体内的CD4细胞数量。体外研究表明，他汀类药物与干扰素等联合使用时，具有抗丙肝病毒的作用，以及抑制呼吸道合胞病毒的复制。本次研究结果表明，进行多因素Logistic回归。有研究表明，超过75%的因肺炎死亡的患者都是在诊断30d内，若诊断时间超过45d，则死亡原因很可能是因肺炎相关的并发症引起的。因此，本研究的结局也主要采用院内30d病死率，随访部分则能加了90d病死率，作为一个较长期的观察指标。国外的研究设定的结局主要采用入院后30d病死率，还有入院后90d病死率、6个月内全死因病死率等。某项研究的研究结果显示他汀类药物可以有效降低社区获得性肺炎患者入院后30d内的死亡率（校正OR：0.46，95% CI：0.25 ～ 0.85，P=0.01）。结果表明，肺炎住院患者中，校正年龄、高血压、糖皮质激素使用情况等混杂因素后，与未服用他汀类药物组相比，服用他汀类药物降低肺炎住院患者的30d死亡风险，ARR 值为 0.510（95%CI：0.31～ 0.84），具有统计学意义（P=0.009）。这提示，给予他汀类药物。可有效降低肺炎住院患者的30d死亡风险。作用机制在于：汀类药物可通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶来阻断阻断甲羟戊酸途径，从而影响免疫细胞对病原微生物的识别以及发挥抗炎等多效性作用[14]。另外，他汀类药物对肺炎预后的改善可能发挥了最直接的作用，能抑制病原体的繁殖、生长。辛伐他汀和氟伐他汀可抑制金黄色葡萄球菌及肠球菌的繁殖[15]。然而，他汀类药物的副作用不容忽视，尽管他汀类药物已被证实对于大多数人是安全的。重症肺炎患者因抗生素等药物治疗以及炎症刺激会使肝功能改变或损伤，他汀类药物则可能会加重肺炎患者的肝功能异常。对于肺炎患者肌酶异常也是很常见的，因此在重症肺炎患者中应用他汀类药物则更需要谨慎，这也是本研究应该在下一步注意深入了解的。另外，本次研究中，年龄、饮酒史、高血压、使用糖皮质激素等因素均为院内30d死亡率的影响因素。其中，性别、年龄等是常见的影响肺炎发病和死亡的危险因素，也是混杂因素。本研究中男性占57.6%，女性占42.4%，男女性别比为1.36∶1，说明中老年男性比女性更易患社区获得性肺炎，国外大部分相似的回顾性队列研究中同样男性比女性易患CAP或者肺部感染疾病。这一情况可能与男性长期的生活习惯和工作环境有关，如抽烟、恶劣的工作环境、重体力劳动等使中老年男性的身体状况相对较差，免疫力较低而更容易受到感染。

综上所述，年龄、饮酒史、高血压、使用糖皮质激素等因素均为院内30d死亡率的影响因素。另外，给予他汀类药物。可有效降低肺炎住院病人的30d死亡风险。

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