肠系膜与克罗恩病的关系*

林日添 吴 维 刘占举

同济大学附属第十人民医院消化内科(200072)

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种累及消化道的慢性非特异性炎性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)。近年来，IBD发病率逐年增加，但其病因和发病机制仍未完全明确[1]。目前研究认为，IBD是由遗传、环境、肠道菌群失衡、肠上皮屏障缺陷等多种因素共同参与，导致肠黏膜免疫系统异常应答引起的炎性疾病[2-3]。肠系膜是一种重要的人体组织器官，参与肠道局部消化、能量代谢、免疫等，发挥重要生理效应[4]。CD患者的肠系膜发生特征性病理改变，并影响疾病进程[5-6]。本文就肠系膜与CD的关系及其可能机制作一综述。

一、肠系膜的解剖和功能

肠系膜是一种连续的结缔组织膜，属于腹膜外器官。其将肠道固定于后腹膜腔内，可分为小肠系膜、右半结肠系膜、横结肠系膜、左半结肠系膜、乙状结肠系膜和直肠系膜。末端回肠系膜与右半结肠系膜在回盲部肠系膜汇合，右半结肠系膜与横结肠系膜汇合处为肝曲，横结肠系膜与左半结肠系膜在脾曲肠系膜处汇合[7-8]。肠系膜主要由脂肪组织、淋巴组织、纤维组织、动脉和静脉血管、神经系统、肠系膜淋巴结(mesenteric lymph node, MLN)等组成，参与肠道局部消化生理、能量代谢、免疫、营养、发育、内分泌调节等功能[4]。

肠系膜脂肪组织(mesenteric adipose tissue, MAT)主要是由白色脂肪组织(white adipose tissue, WAT)包绕形成，是最具生物活性的脂肪沉积物之一，可能与慢性炎症相关，可促进局部或全身炎症反应。生理状态下，WAT主要由脂肪细胞、前脂肪细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、白细胞、干细胞等组成，参与能量代谢和局部免疫功能，可分泌促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-1、IL-8和抗炎细胞因子如IL-4、IL-10。此外，MAT还具有内分泌功能，可分泌脂肪细胞因子如瘦素、脂联素以及趋化因子等[5]。丰富的淋巴网络占据肠系膜结缔组织的各个层次，其位于腹膜化的肠系膜表面0.1 mm以内并以平均间隔0.17 mm的距离分布，在手术中特别容易受损[9]。

二、肠系膜病理

肠系膜与邻近器官间的多层次和连续性结构为维持稳态提供了平台，但同时也成为疾病传播路径。肠系膜疾病可分为原发性和继发性两类，前者包括结构异常引起的病变(肠系膜扭转、先天性肠旋转不良、肠系膜缺损引起的肠内疝等)、血管性病变(动脉栓塞、静脉栓塞)、肠系膜囊肿、原发性肿瘤、淋巴系统病变(淋巴管炎、淋巴管扩张和堵塞、淋巴结炎等)、硬化性肠系膜炎、脂膜炎等，后者包括肿瘤转移、CD、代谢性疾病(肥胖、糖尿病)、动脉硬化等[4-5,10]。

三、肠系膜与CD

1. CD肠系膜病理：CD患者的肠系膜可出现血管增生、扩张、扭曲变形，肠系膜脓肿、脂膜炎，脂肪肥厚、堆积形成“匍匐性脂肪”(creeping fat)，肠壁与肠系膜黏连、瘘管形成、囊肿，肠系膜周围炎性渗出等病理改变。肠系膜淋巴系统亦可发生病理改变，包括淋巴管炎、新生淋巴管生长浸润、淋巴管扩张和堵塞、淋巴结肿大、细菌移位、淋巴结感染等[10]。文献报道通过影像学检查可发现CD患者的肠系膜脓肿[11-12]，腹部增强CT可显示肠系膜血管增生、扩张、扭曲变形，纤维脂肪增厚，小肠系膜侧出现多个管状曲折影，形成梳齿征[13]。“匍匐性脂肪”是CD患者MAT的特征性变化，表现为脂肪肥厚，炎症肠管周围有大量异位脂肪包裹，覆盖约50%的小肠和结直肠表面[5,14]。此种改变与肠黏膜炎症有密切联系。

2. MAT与CD：早年研究[15]已发现CD患者的肥厚MAT可通过合成、分泌TNF-α参与炎症反应。CD患者的MAT中有大量炎症细胞浸润，包括CD68+单核巨噬细胞、CD3+T细胞、CD20+B细胞[16]。有研究[17]建立了存在匍匐性脂肪的小鼠重度结肠炎模型，发现与对照组小鼠的正常MAT相比，匍匐性脂肪合成功能降低，三酰甘油和脂肪细胞明显减少，脂肪标记物(激素敏感性脂肪酶、围脂滴蛋白)、脂肪细胞因子(瘦素、脂联素)表达下调，促炎细胞因子、纤维性标记物表达增多，参与肠黏膜炎症反应。此种脂肪组织功能的特征性改变亦发生于CD患者的匍匐性脂肪中，CD患者还可出现脂肪细胞体积变小的表现[17-18]。另有研究[19]发现，与配对正常肠段MAT相比，CD患者的肥厚MAT中脂质储存降低，脂肪酸合酶、脂肪三酰甘油脂酶减少，葡萄糖转运蛋白1、醛缩酶C、乳酸水平增高，结构失去规则(胶原含量显著增多)，且处于缺氧状态，并认为肥厚MAT结构紊乱和功能障碍可能与缺氧有关。此外，研究显示慢性结肠炎动物模型MAT中可检测到细菌移位，伴有免疫细胞浸润和细胞因子释放增加[20]，CD患者的MAT中亦可观察到此现象[21]，并认为此种免疫炎症反应是MAT对细菌移位的防御反应。MAT是CD疾病活动性指标C反应蛋白(CRP)的重要来源，脂肪细胞产生大量CRP可能是由局部炎症和细菌移位所触发[21]。CD患者MAT中的细菌移位可能涉及以下机制[20-21]：①肠黏膜屏障损伤，大量细菌抗原被吸收；②前脂肪细胞可分化为巨噬细胞吞噬细菌，脂肪细胞表达Toll样受体2(TLR2)、TLR4、NOD等识别细菌抗原；③肠黏膜内树突细胞(DC)吞噬细菌抗原并随血流或淋巴液迁移至肠系膜。综上，CD患者的MAT在质和量方面均发生明显变化，在肠黏膜炎症反应中发挥重要作用。

细胞凋亡机制缺陷在CD发病中起有重要作用。研究[22]发现CD患者MAT中细胞凋亡较对照者减少并与脂肪细胞面积显著相关，细胞凋亡缺陷可用以解释CD患者MAT的单一形态学特征，并参与CD的病理生理学机制。此外，CD患者的MAT还存在自噬活化缺陷，从而参与炎症反应的维持[23]。

近期研究还发现脂肪组织是外周血微RNAs(miRNAs)的重要来源，源自脂肪组织的miRNAs可参与调控远处组织的基因表达，从而影响其生理功能[24]。在不同疾病状态下，不同脂肪组织可产生特异性miRNAs参与疾病发生、发展。目前对CD患者MAT的miRNAs表达谱及其功能尚不清楚，有待进一步研究探讨。

CD患者的MAT中有大量巨噬细胞浸润，其M1型和M2型功能表型均可由瘦素和脂联素诱导激活，但以M2型巨噬细胞激活为主，分泌大量IL-6、IL-10、TNF-α。CD患者匍匐性脂肪中的脂肪细胞依赖性微环境中以M2型巨噬细胞占优势，提示MAT在CD中可能具有保护、限制肠道炎症的潜能[25]。

四、肠系膜相关研究在CD研究中的价值

肠系膜有丰富的血供和淋巴系统，具有重要生理保护作用，在腹部手术中应予重视[6]。目前认为肠系膜在CD中主要发挥致病效应，然而除促炎介质外，CD患者的MAT还可分泌抑制性因子如CD163、IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)等[18]，同时存在M2型巨噬细胞聚集[25]，从而可能发挥保护作用。因此，阐明肠系膜在CD发生、发展中的确切作用及其可能机制具有重要意义。

研究[26]发现与正常对照者相比，CD患者MLN中的CD4+T细胞可产生大量干扰素-γ(IFN-γ)和IL-17，髓系DC可诱导Th1型免疫应答，提示MLN为CD发病的关键部位。MLN出现肉芽肿是反映CD疾病严重程度的指标之一。研究[27]显示CD患者MLN肉芽肿的出现与术后内镜下和临床复发密切相关，而肠壁内肉芽肿与术后复发无关。新近研究[28]发现MLN肉芽肿与年轻患者和透壁性炎症显著相关，与肛周病变、回结肠CD、肠壁内肉芽肿和脓肿、固有肌层和浆膜层纤维化等亦有一定联系。

有研究者发现，完全肠内营养可通过恢复脂肪细胞形态、下调促炎因子如TNF-α、瘦素表达减轻活动期CD患者的MAT改变，但确切机制尚不清楚[29]。其作用可能与改变肠道微生态平衡、降低肠腔内抗原浓度、恢复肠黏膜屏障、抑制黏膜内免疫细胞激活等有关。

影像学检查是发现CD患者肠系膜病变的关键，有望作为疾病活动性评估手段。由于肠系膜取材的局限性，对于拟接受手术治疗的CD患者，术中应采集肠系膜进行相关指标(如炎症因子、炎症细胞、脂肪细胞形态和功能、MLN等)检测，以作为预后预测和相关治疗的依据。

五、结语

综上所述，肠系膜是一种具有重要生理效应的组织器官，在维持肠道生理功能方面发挥重要作用。CD患者的肠系膜发生明显病理性改变，影响疾病发生、发展。深入研究肠系膜的病理生理学变化，对进一步了解CD的发病机制并提高其临床诊治水平具有重要意义。穿透型与非穿透型CD患者肠系膜病理表现的异同，以及肠系膜炎症通过何种途径影响肠道黏膜等，均为后续深入研究的方向。

1 Eisenstein M. Biology: A slow-motion epidemic[J]. Nature, 2016, 540 (7634): S98-S99.

2 Ungaro R, Mehandru S, Allen PB, et al. Ulcerative colitis[J]. Lancet, 2017, 389 (10080): 1756-1770.

3 Torres J, Mehandru S, Colombel JF, et al. Crohn’s disease[J]. Lancet, 2017, 389 (10080): 1741-1755.

4 Coffey JC, O’Leary DP. The mesentery: structure, function, and role in disease[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2016, 1 (3): 238-247.

5 Drouet M, Dubuquoy L, Desreumaux P, et al. Visceral fat and gut inflammation[J]. Nutrition, 2012, 28 (2): 113-117.

6 Coffey JC, O’Leary DP, Kiernan MG, et al. The mesentery in Crohn’s disease: friend or foe?[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2016, 32 (4): 267-273.

7 Culligan K, Coffey JC, Kiran RP, et al. The mesocolon: a prospective observational study[J]. Colorectal Dis, 2012, 14 (4): 421-428; discussion 428-430.

8 Coffey JC. Surgical anatomy and anatomic surgery - Clinical and scientific mutualism[J]. Surgeon, 2013, 11 (4): 177-182.

9 Culligan K, Sehgal R, Mulligan D, et al. A detailed appraisal of mesocolic lymphangiology -- an immunohisto-chemical and stereological analysis[J]. J Anat, 2014, 225 (4): 463-472.

10 von der Weid PY, Rehal S, Ferraz JG. Role of the lymphatic system in the pathogenesis of Crohn’s disease[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2011, 27 (4): 335-341.

11 Teeples TJ, Tabibian JH. Images in clinical medicine. Mesenteric abscess in Crohn’s disease[J]. N Engl J Med, 2013, 368 (7): 663.

12 Hokama A, Kinjo F, Tomiyama R, et al. Mesenteric abscess in Crohn’s disease[J]. Gastrointest Endosc, 2005, 62 (2): 306; discussion 306.

13 Madureira AJ. The comb sign[J]. Radiology, 2004, 230 (3): 783-784.

14 Peyrin-Biroulet L, Chamaillard M, Gonzalez F, et al. Mesenteric fat in Crohn’s disease: a pathogenetic hallmark or an innocent bystander?[J]. Gut, 2007, 56 (4): 577-583.

15 Desreumaux P, Ernst O, Geboes K, et al. Inflammatory alterations in mesenteric adipose tissue in Crohn’s disease[J]. Gastroenterology, 1999, 117 (1): 73-81.

16 Yamamoto K, Kiyohara T, Murayama Y, et al. Production of adiponectin, an anti-inflammatory protein, in mesenteric adipose tissue in Crohn’s disease[J]. Gut, 2005, 54 (6): 789-796.

17 Olivier I, Théodorou V, Valet P, et al. Is Crohn’s creeping fat an adipose tissue?[J]. Inflamm Bowel Dis, 2011, 17 (3): 747-757.

18 Zulian A, Cancello R, Micheletto G, et al. Visceral adipocytes: old actors in obesity and new protagonists in Crohn’s disease?[J]. Gut, 2012, 61 (1): 86-94.

19 Zuo L, Li Y, Zhu W, et al. Mesenteric Adipocyte Dysfunction in Crohn’s Disease is Associated with Hypoxia[J]. Inflamm Bowel Dis, 2016, 22 (1): 114-126.

20 Batra A, Heimesaat MM, Bereswill S, et al. Mesenteric fat - control site for bacterial translocation in colitis?[J]. Mucosal Immunol, 2012, 5 (5): 580-591.

21 Peyrin-Biroulet L, Gonzalez F, Dubuquoy L, et al. Mesenteric fat as a source of C reactive protein and as a target for bacterial translocation in Crohn’s disease[J]. Gut, 2012, 61 (1): 78-85.

22 Dias CB, Milanski M, Portovedo M, et al. Defective apoptosis in intestinal and mesenteric adipose tissue of Crohn’s disease patients[J]. PLoS One, 2014, 9 (6): e98547.

23 Leal RF, Coy CS, Velloso LA, et al. Autophagy is decreased in mesenteric fat tissue but not in intestinal mucosae of patients with Crohn’s disease[J]. Cell Tissue Res, 2012, 350 (3): 549-552.

24 Thomou T, Mori MA, Dreyfuss JM, et al. Adipose-derived circulating miRNAs regulate gene expression in other tissues[J]. Nature, 2017, 542 (7642): 450-455.

25 Kredel LI, Batra A, Stroh T, et al. Adipokines from local fat cells shape the macrophage compartment of the creeping fat in Crohn’s disease[J]. Gut, 2013, 62 (6): 852-862.

26 Sakuraba A, Sato T, Kamada N, et al. Th1/Th17 immune response is induced by mesenteric lymph node dendritic cells in Crohn’s disease[J]. Gastroenterology, 2009, 137 (5): 1736-1745.

27 Li Y, Stocchi L, Liu X, et al. Presence of Granulomas in Mesenteric Lymph Nodes Is Associated with Postoperative Recurrence in Crohn’s Disease[J]. Inflamm Bowel Dis, 2015, 21 (11): 2613-2618.

28 Sun X, Yuan L, Li Y, et al. Association of granulomas in mesenteric lymph nodes in Crohn’s disease with younger age and transmural inflammation[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2017, 32 (8): 1463-1468.

29 Feng Y, Li Y, Mei S, et al. Exclusive enteral nutrition ameliorates mesenteric adipose tissue alterations in patients with active Crohn’s disease[J]. Clin Nutr, 2014, 33 (5): 850-858.