目标导向液体治疗对老年高血压患者行控制性降压鼻内镜手术术后谵妄的影响

曾 凯， 梁 敏， 杨 晨， 李艳珍， 林献忠， 林财珠

术后谵妄(postoperative delirium，POD)是指在术后24～72 h发生的急性、可逆的神经系统并发症，老年人发病率高，多表现为意识、认知、定向、思维、记忆以及睡眠等方面的紊乱，分为活动亢进性(25%)、活动抑制型(50%)和混合型(25%)三种类型，目前发病机制仍不明了，普遍认为是中枢神经系统退变、手术创伤、麻醉应激等多种因素共同作用的结果。POD危害较大，不但会增加意外跌伤、肺部感染等近期并发症发生率，而且会增加远期认识功能障碍发生率，导致住院时间延长，医疗费用增加以及家庭护理负担加重[1]。随着老龄化社会到来，老年人手术量增多，对老年患者POD的预防和治疗更应该给予足够的关注[2]。本研究旨在通过观察目标导向液体治疗(goal-directed fluid therapy, GDFT)对老年高血压患者行控制性降压鼻内镜手术(endoscopic sinus surgery, ESS)POD的影响，探讨降低POD发生率的可行性临床策略。

1 对象与方法

1.1对象 选择老年原发性高血压病慢性鼻窦炎患者择期行鼻内镜鼻窦手术60例，入选标准：患者年龄≥65岁，受过初中或以上教育，没有抽烟嗜酒等不良嗜好；均符合《中国高血压防治指南2010版》原发性高血压诊断标准[3]，术前均接受规范的降压治疗，术前血压控制在140～170/75～90 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)，降压治疗持续至手术当日；根据美国麻醉医师协会(American society of anesthesiologists，ASA)标准，所有患者ASA分级为Ⅰ～Ⅱ级；体质量指数(body mass index，BMI)<30 kg/m2；术前血细胞比容(hematocrit，Hct)>0.35。排除标准：患者既往有精神病史；脑血管意外病史；阿尔茨海默病；术前简易精神状态量表(mini-mental state examination，MMSE)评分<27分者；继发性高血压病；严重心肺、肝肾疾病；明确的心律失常患者以及研究期间出现其他不可耐受的不良事件者。采用随机数字表法分为2组：G组(目标导向液体治疗组)，C组(常规液体治疗组)，每组30例。2组患者的性别、年龄、受教育年限、高血压病分级、ASA分级、体质量指数、血红蛋白、手术时间及术前MMSE评分等一般资料比较，差别无统计学意义(P>0.05，表1)。

本研究为单中心、单盲、随机对照研究，经福建医科大学附属第一医院伦理委员会审批通过，均取得所有入选患者知情同意，并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1麻醉方案 2组患者均采用相同的气管内插管全麻方案，术前无麻醉用药。麻醉前常规禁饮2 h，禁食6 h。入手术室后，局麻下建立左侧桡动脉穿刺置管测压及采集动脉血血气分析，通过Datex Ohmeda S/5型多功能监护仪(美国GE公司)连续监测心率(HR)、心电图(ECG)、有创血压(invasive blood pressure，IBP)、平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、血氧饱和度(oxyhemoglobin saturation，SpO2)、呼气末二氧化碳分压(end expiratory carbon dioxide partial pressure，PETCO2)、体温(T)等指标；通过F1otrac/ViGi1eo系统(美国Edwards Lifesciences公司)连续监测心输出量(cardiac output，CO)、每搏量(stroke volume，SV)、每搏量变异度(stroke volume variability，SVV)、外周血管阻力(systemic vascular resistance，SVR)等血流动力学指标；通过INVOS 5100C传感器(美国Covidien公司)监测局部脑氧饱和度(local cerebral oxygen saturation，rSO2)；通过脑电双频指数仪(美国Aspect公司)监测脑电双频指数(bispectral indexes，BIS)。麻醉诱导采用依托咪酯(批号：1560308，恩华药业有限责任公司)0.2 mg/kg，芬太尼(批号：1360802，宜昌人福药业有限责任公司)4 μg/kg，顺苯磺酸阿曲库铵(批号：20160728，江苏恒瑞药业有限公司)0.2 mg/kg，依次缓慢静脉注射。可视喉镜辅助下气管插管后用Datex-Ohmeda 7100麻醉机(美国GE公司)控制呼吸，吸入氧浓度50%～70%，氧流量1～2 L/min，吸呼比1∶2，潮气量6～8 mL/kg，通气频率10～14 min-1，维持气道压力<30 cmH2O，维持SpO2>90%，PETCO235～45 mmHg，BIS值45～60。麻醉维持采用持续泵入瑞芬太尼(批号：1170305，宜昌人福药业有限责任公司) 0.2～0.4 μg·kg-1·min-1和丙泊酚(批号：20166032，贝朗药业有限责任公司)3 mg·kg-1·h-1。根据手术情况间断追加芬太尼1 μg/kg和顺阿曲库铵0.04 mg/kg。

表1 2组患者一般情况比较

C组：常规液体治疗组； G组：目标导向液体治疗组； ASA：美国麻醉医师协会.

1.2.2控制性降压方案 2组患者术中均采用相同的控制性降压方案，手术开始前10 min采用硝酸甘油1～5 μg·kg-1·min-1静脉泵入降压，降压幅度不超过30%及MAP≥60 mmHg，并根据同一术者评定手术视野渗血情况调节；手术结束后停止控制性降压。术中低血压事件定义为术中MAP降压幅度>30%或MAP<60 mmHg，则停止控制性降压，调节补液量，无效持续1 min以上时，静脉推注去甲肾上腺素4 μg，必要时重复应用。

1.2.3容量管理方案 C组：术中补液方案[4]：输入液体总量=生理需要量+补偿性扩容量+累计缺失量+继续损失量+第三间隙丢失量，其中补偿性扩容量以6% 130/0.4羟乙基淀粉(批号：20176038，费森尤斯药业有限责任公司)补充，生理需要量、累计缺失量及第三间隙丢失量采用复方林格液(批号：20177306，海王药业有限责任公司)，根据4-2-1法则补充；继续损失量按失血量计算以6%130/0.4羟乙基淀粉等量术中补充；维持Hct不低于25%，如Hct<25%时，输入滤白悬浮红细胞液。G组以8 mL/kg复方林格液连续输注维持术中基础补液量，通过FloTrac/Vigileo系统监测SVV，每次都以200 mL的6% 130/0.4羟乙基淀粉15～20 min内输注完毕；当测得SVV>13%时(持续5 min)给予输注200 mL 6%130/0.4羟乙基淀粉，若补液试验反应为阳性时(SV升高超过10%)，再给予200 mL 6% 130/0.4羟乙基淀粉，直至控制8%

1.2.4术中保温 术中均持续采用充气式空气保温毯和加温输液装置保持患者鼻咽温度不低于35.5 ℃。

1.2.5术后镇痛 术后镇痛采用患者自控静脉电子镇痛泵，剂量为芬太尼0.5 μg·kg-1·h-1，PCA剂量为15 μg，PCA锁定时间为15 min。

1.3数据收集

1.3.1基本信息 术前1天访视并收集患者一般资料：包括性别、年龄、体质量、身高、受教育年限，高血压分级、ASA分级、BMI、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、术前合并症以及MMSE评分情况。

1.3.2血流动力学指标 均常规连续监测指标，于手术前30 min(T0)、手术开始(T1)、手术开始后1 h(T2)、术毕(T3)、术后6 h(T4)、术后12 h(T5)、术后24 h(T6)采集记录2组患者血流动力学参数、术中输液量、失血量和尿量等。

1.3.3组织灌注和炎症因子指标 于T0，T1，T2，T3，T4，T5，T6采集桡动脉血和外周静脉血，分别由GEM3500血气分析仪(美国GEM公司)检测动脉血乳酸(blood lactic acid，Lac)和送实验室采用酶联免疫吸附法检测白介素-6 (interleukin ，IL-6)，肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor, TNF-α)。

1.3.4术后谵妄评定 由同一麻醉随访医师对患者术后24，48，72 h采用谵妄等级评定量表-修正版(delirium rating scale-revised，DRS-R-98)进行POD术后谵妄评定，术中液体治疗方案对其采用盲法。该量表包括3个诊断项和13个症状项，症状项包括知觉障碍、幻觉、妄想、情感的不稳定性、语言、思维形式障碍、睡眠周期紊乱、精神运动性兴奋、精神运动性抑制、定向力、注意力、短期记忆、长期记忆和视觉空间能力，每项0～3分；诊断项包括：症状发生时间、症状波动性和躯体病因，每项0～2或0～3分，共46分，当严重评分≥15分或总分≥18分即可诊断谵妄，分值越高谵妄程度越重。

1.3.5术后其他并发症 2组患者均由同一外科组医师进行手术和术后治疗，由同一麻醉组医师进行术后随访，术中液体治疗方案均对其采用盲法。记录近期并发症情况如恶心呕吐、低血压、心律失常、少尿等及总住院时间。

2 结 果

2.1不同时间点血流动力学比较 组内比较：C组T1，T2，T3，T4，T5，T6时间点MAP较T0低(P<0.05)，同时T1，T2，T3时间点MAP较T4，T5，T6低(P<0.05)；G组T1，T2，T3时间点MAP较T0低(P<0.05)；T1，T2，T3时间点MAP较T4，T5，T6低(P<0.05)；但T4，T5，T6时间点MAP与T0差别无统计学意义。2组T1，T2，T3时间点HR较T0高(P<0.05)；C组T4，T5，T6时间点HR较T0高(P<0.05)，而G组T4，T5，T6时间点HR较T0差别无统计学意义。组间比较：2组患者T0，T1，T2和T34个时间点MAP，HR差别无统计学意义(P>0.05)，T4，T5，T6时间点MAP，HR差别有统计学意义(P<0.05)。2组失血量和尿量差别无统计学意义。无输血情况下G组术中总静脉输液量较C组少[(1 465±308)mLvs(1 879±496)mL，P<0.05]，但胶体输液量增多[(758±160)mLvs(304±145)mL，P<0.05]。就时间趋势而言，G组术后MAP，HR较快恢复到T0水平，因此G组较C组术后血流动力学更稳定(P<0.05，表2)，低血压事件的发生例数也更少(P<0.05，表2,3)。

表2 2组患者不同时点的MAP，HR比较

1 mmHg=133.3 Pa. C组：常规液体治疗组；G组：目标导向液体治疗组；MAP：平均动脉压；HR:心率. T0：手术前30 min；T1：手术开始；T2：手术开始后1 h；T3：术毕；T4：术后6 h；T5：术后12 h；T6：术后24 h. 与C组比较，☆：P<0.05；与本组比较，△：P<0.05.

表3 2组患者术中液体出入量及术中低血压事件比较

C组：常规液体治疗组；G组：目标导向液体治疗组. 与C组比较，△：P<0.05.

2.2Lac比较 组内比较：2组各时间Lac变化无统计学差异；组间比较：G组T4，T5，T6时间点Lac较C组低(P<0.05)，就时间变化趋势而言，G组Lac术后能较快的降至术前水平，并保持稳定(图1)。

2.3TNF-α和IL-6比较 组内比较：2组TNF-α和IL-6在T0，T1，T6时间点差别无统计学意义；2组T2，T3，T4，T5时间点较T0显著升高(P<0.05)。组间比较：2组TNF-α和IL-6在 T0，T1，T6时间点差别无统计学意义；G组T2，T3，T4T5时间点较C组低(P<0.05)。就时间变化趋势而言，2组的变化趋势相同，TNF-α在T3达到最高值和IL-6在T4达到最高值后逐渐下降，恢复到T0水平(表4)。

表4 2组患者不同时点的TNF-α和IL-6

C组：常规液体治疗组； G组：目标导向液体治疗组； TNF-α:肿瘤坏死因子; IL-6:白介素-6. T0：手术前30 min；T1：手术开始；T2：手术开始后1 h；T3：术毕；T4：术后6 h；T5：术后12 h；T6：术后24 h. 与C组比较，☆：P<0.05；与本组比较，△：P<0.05.

C组：常规液体治疗组； G组：目标导向液体治疗组； Lac:乳酸. 与C组比较，☆:P<0.05.图1 2组乳酸值比较Fig 1 Comparson of blood latic acid

C组：常规液体治疗组； G组：目标导向液体治疗组； rSO2：脑氧饱和度. 与C组比较，☆:P<0.05; 与本组比较，△:P<0.05.图2 2组rSO2值比较Fig 2 Comparson of rSO2

表5 2组患者比较

2.52组术后并发症比较 2组患者均在术后24，48，72 h取得谵妄等级评定量表-修正版(DRS-R-98)得分，组间比较发现，G组在3个时间点的严重评分和总分均较C组低(P<0.05);2组组内比较，差别无统计学意义。从并发症情况看，DRS-R-98总分≥18或严重程度分≥15，即诊断POD的患者11例，其中C组9例(33.3%)，G组2例(6.67%)，2组比较，差别有统计学意义(P<0.05)。与C组比较，G组术后低血压发生率低(P<0.05)；2组的近期并发症(如肺部感染，肺水肿，心力衰竭等)发生率、死亡率及脑血管意外等重大并发症方面，差别无统计学意义，但G组总住院天数更短[(5.2±1.3)dvs(7.5±1.5)d，P<0.05](表6，7)。

3 讨 论

随着快速康复外科理念普及推广，POD相关问题已经引起多学科的重视。新近国内外指南和专家共识认为，POD是由于手术创伤、麻醉应激等多种外在因素诱发和加剧老年患者中枢神经系统病变造成的结果，与围术期脑氧供需变化有关，并在易感因素识别和促发因素的干预及治疗方面取得较大的进步，术中维持良好的组织灌注和脑氧供是改善POD的重要措施[2，5-6]。近期研究发现，在控制性降压过程中即使氧饱和度正常，脑氧饱和度也有可能减少20%以上[7]；也有学者指出，高血压病患者脑血流自动调节下限约较正常成人高约10 mmHg[8]，易引起脑低灌注[9]。因此，控制性降压可能会对高血压患者心、肺、脑等重要器官的氧供产生影响；但是否会对POD产生影响，不同研究报告结果差异很大，这可能与目标人群合并症情况、评定谵妄量表的不同以及医疗干预方法的差异有关[10-11]。本研究在老年高血压患者行控制性降压鼻内镜手术中采用GDFT临床策略干预，结果发现，G组POD发生率仅为6.67%，远低于最新流行病学调查显示老年患者耳鼻喉科手术POD发生率约为12%的结果[2]，而对照组的POD的发生率为33.33%。早期有研究证实，高血压易引起大脑边缘系统结构区域脑血供减少[12]，结合本研究结果，一定程度上说明老年患者合并高血压基础疾病会增加POD的发生率，另一方面也说明GDFT临床策略能降低POD的发生率，根据本次研究结果分析，可能有以下方面原因：

表6 2组患者不同时点谵妄评分

C组：常规液体治疗组；G组：目标导向液体治疗组. 与C组比较，☆：P<0.05.

表7 术后并发症情况

C组：常规液体治疗组；G组：目标导向液体治疗组. 与C组比较，☆：P<0.05.

首先GDFT能改善组织灌注。通常认为局部脑组织缺血性损伤是POD发生的器质性原因，主要在于术中低血压、低血氧等原因引起脑血流自我调节能力降低，进而造成组织灌注与代谢失衡，从而增加POD发生率[13]。目前GDFT已经是快速康复外科的核心内容之一，GDFT能根据围术期不断变化的液体需求进行个体化补液，确保输注的液体最大限度地保留在血管腔内，确保在SV最优化前提下，维持老年患者血压并保证脆弱脏器的最大血流灌注与代谢的匹配。本课题组前期研究已经发现，GDFT应用在老年高血压患者胃癌根治手术和前列腺电切手术中，能预防围术期潜在的循环容量不足或过量，优化血流动力学，改善组织灌注和氧供，减少并发症，改善预后，缩短住院日[14-16]。在输液种类选择方面也与Joosten研究团队观点相同，认为输入液体的种类与预后相关，更倾向于在GDFT中输入更多的胶体有利于预后[17]。本研究发现，在控制性降压过程中2组血流动力学无统计学差异，在无输血情况下G组总静脉输液量少，胶体输液量增多，但其术后的血流动力学更稳定，低血压事件发生概率更低，这结果与本课题组前期研究相似。因此GDFT能改善组织灌注，避免局部脑组织缺血性损伤，进而降低POD的发生率。

其次，近年出现更加简便无创的经皮局部脑氧饱和度监测技术，能尽早的发现术中脑血流量的变化和脑氧供需失衡的情况[18]。研究证实，低rSO2与POD的相关性良好，低rSO2是POD高危因素之一[19-20]。本研究结果发现，控制性降压期间对rSO2是有影响的，rSO2低于术前，但不低于50%，且2组的rSO2平均值虽然无统计学差异，但是2组间rSO2min，rSO2max(%)差别有统计学意义，表明POD发生率与较rSO2基础值下降百分比有关，而不是和rSO2具体数值有关，这与Soh团队研究成果相似[21]，表明G组在控制性降压期间能一定程度上保持脑灌注和氧供，这可能也是G组POD发生率较低的主要原因。另一方面从整体组织灌注方面观察发现，G组术后有较低Lac值，从变化趋势看，术后Lac值下降快，说明GDFT能改善微循环，降低Lac生成率，对改善脑组织灌注也起到重要作用。

最后，DFT能减轻应激炎症反应。在一项肺癌根治术采用GDFT策略研究中，结果显示单肺通气后血清TNF-α，IL-6和IL-10明显低于对照组，减轻体内炎症反应的发生，其主要原因在于GDFT改善肺脏弥散及氧合功能[22]。本研究也发现，手术和麻醉都能刺激TNF-α和IL-6的表达，2组变化趋势都是麻醉手术开始后逐渐升高，在手术结束后逐渐下降，恢复到术前水平，但G组在手术开始后TNF-α和IL-6均较对照组低，由此可以推测GDFT可以减轻炎症反应。在炎症反应和POD之间有一定的相关性，有研究已经发现，手术创伤同样能引起神经系统炎症反应，手术引起身体任何部位的炎性反应都会对脑组织起作用，炎性细胞因子对中枢神经系统的许多生理活动有调节作用，并广泛参与了中枢神经系统疾病的病理生理过程[23]。IL-6及TNF-α可以在外周组织中生成，通过迷走神经输送等方式进入脑组织，进而诱导脑小神经递质细胞产生炎性因子，引起神经细胞炎症反应进而诱发POD，这预示着POD发生与炎性因子有关[24-25]。另外也有文献通过比较POD与非POD血清中IL-6和IL-8值，发现POD患者血清中IL-6和IL-8含量显著高于非POD患者[26]。本研究结果也类似，组间比较发现G组TNF-α和IL-6低，而且POD发生率也较对照组低，由此可以推测GDFT通过减轻炎症反应，降低POD的发生率。

在过去几年中，研究重点放在GDFT优化患者的血流动力学状态并改善其预后，但是基于心肺相互作用原理，通气量的变化可能对SV的变化产生影响，因此在低潮气量和胸科手术等情况下SVV的应用受到质疑[27]。有研究报道，在循环衰竭和低通气量患者中，SVV依旧可以准确的预测液体治疗的反应性[28]；Lema研究团队建议在潮气量为6 mL/kg单肺通气肺叶切除术中，可用SVV等测量液体反应性的指标指导胸科手术液体治疗，只是阈值要适当的调整[29]。本研究设计方案也采用了低潮气量保护性机械通气策略，得出类似的预后结果。在近期并发症方面，虽然本研究中并未发现肺水肿、心力衰竭、失语、偏瘫甚至死亡等重大并发症，但是G组的住院天数更短，主要原因在于G组POD的发生率低，加快了术后康复。对照组中POD的发生率高，与流行病调查结果有较大的出入，主要原因在于：一方面可能与本研究的样本量小有关；另一方面可能与采用DRS-R-98量表评定谵妄有关，相对其他量表而言，其敏感度可达95%，不仅对谵妄症状做出更加精确的定义，而且从言语、思维过程、行为运动及认知等不同角度进行评估，同时还能有效地鉴别其他类型精神疾病，识别谵妄程度更高，特别是对活动抑制型识别度高，不易漏诊。G组POD发生率远低于流行病学调查的结果，一方面主要是GDFT能改善组织灌注，减轻炎症反应；另一方面术中采取POD促发因素的干预措施有关[30]，比如保持合适的麻醉深度，术后合理的控制疼痛等。由于设计随访方案的局限性，远期并发症未纳入研究，应进一步研究。