吉西他滨联合替吉奥治疗晚期转移性乳腺癌的疗效观察

何苗 江涛 王永兵

女性乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成的，乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺癌中99%发生在女性，男性仅占1%。全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势。美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。中国不是乳腺癌的高发国家，但不宜乐观，近年我国乳腺癌发病率的增长速度却高出高发国家1～2个百分点。据国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局2012年公布的2009年乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位，女性乳腺癌发病率（粗率）全国合计为42.55/10万，城市为51.91/10万，农村为23.12/10万。乳腺癌占女性恶性肿瘤发病的首位[1]，发病率呈逐年上升趋势，对女性的健康造成严重的影响[2]，乳腺癌已成为当前社会的重大公共卫生问题。自20世纪90年代全球乳腺癌死亡率呈现出下降趋势；究其原因，一是乳腺癌筛查工作的开展，使早期病例的比例增加；二是乳腺癌综合治疗的开展，提高了疗效。乳腺癌已成为疗效最佳的实体肿瘤之一。乳腺癌通过根治性手术、放化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗的综合治疗方法，取得了较好的疗效。晚期转移性乳腺癌以内分泌、化疗为主，治疗目的是减轻痛苦、延长患者生命[3]。我院应用吉西他滨联合替吉奥胶囊治疗晚期转移性乳腺癌取得较好疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年6月—2015年10月我科收治的60例晚期转移性乳腺癌患者作为研究对象，年龄35～70岁，平均年龄为（48.0±0.5）岁。病情均经过病理学、CT等检查明确。其中存在骨转移17例、肺转移20例、肝转移13例、淋巴结转移10例；发生在绝经前28例，绝经后32例。其中ER受体/PR受体（+）有38例，ER受体/PR受体（-）有22例；将患者随机分为治疗组30例及对照组30例，两组患者既往均用过蒽环类＋紫杉类药物，对照组给予单药替吉奥胶囊（S-1）化疗，治疗组在对照组的治疗上，加用吉西他滨（GEM），比较两组近期疗效及毒副反应变化情况。两组的一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者既往均接受过乳腺癌改良根治术或根治术，术后对蒽环类和（或）紫杉类药物耐药。KPS评分大于60分，预计生存期超过3个月，近1个月内未接受过化疗，无化疗禁忌证。两组化疗前均行5-HT3受体拮抗剂预防消化道反应，根据血常规结果给予重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持治疗。对照组采用替吉奥（S-1）治疗，用量为：体表面积＜1.25 m2者40 mg/次，体表面积≥1.25 m2者50 mg/次，一天2次，餐后半小时服用，服用4周后休息2周。治疗组用“吉西他滨（GEM）+替吉奥”治疗，GEM 1 000 mg/m2静滴30 min，第1、8天；S-1用量为服用2周后休息2周。两组患者均至少化疗2个周期，化疗有效且能耐受者可继续治疗4个周期，治疗结束后评价安全性及近期疗效。若治疗过程中患者的病情进展或发生严重不良反应，则停止化疗。吉西他滨（注射用吉西他滨，哈药集团生物工程有限公司，200 mg/支，国药准字H20113397），替吉奥胶囊（山东新时代药业有限公司，国药准字H20080803）

1.3 观察指标及疗效评价标准

两组患者治疗前后及治疗期间检查血常规、肝肾功能、CA153、CEA、彩超、CT检查。疗效判定、毒副反应分级及KPS评分、NRS评分标准参照WHO制定的统一评价标准， 疗效包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）、病情进展（PD）[4]。对患者近期疗效进行评价，临床受益（CBR）主要为 CR、PR 和SD，有效率=（CR+PR）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行分析处理，计量资料以（均数±标准差）表示，采用t检验；计数资料以（n，%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

两组患者均在完成2个周期化疗后，评价近期疗效。治疗组有效率为60%，高于对照组50%，两组有效率比较，差异有统计学意义（χ2=6.34，P＜0.05）。见表1。

2.2 毒副反应

主要不良反应为胃肠道反应、骨髓抑制、口腔黏膜反应。其中骨髓抑制主要为粒细胞减少、红细胞减少、血小板减少。经采用粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子治疗后均能恢复正常，不影响定期化疗。两组患者Ⅲ～Ⅳ度毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=10.2，P＞0.05）。见表2、3。

3 讨论

乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成的，乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺癌中99%发生在女性，男性仅占1%。乳腺癌已成为当前社会的重大公共卫生问题。自20世纪90年代全球乳腺癌死亡率呈现出下降趋势；究其原因，一是乳腺癌筛查工作的开展，使早期病例的比例增加；二是乳腺癌综合治疗的开展，提高了疗效。乳腺癌已成为疗效最佳的实体肿瘤之一。各期乳腺癌的治疗方法不尽相同，早期以根治性手术为主，Ⅱ～Ⅲ期包括手术、放化疗、内分泌治疗及分子靶向治疗，Ⅳ期以内分泌、化学药物和中草药治疗为主[5]。随着乳癌发病率逐年上升，加之早期诊治方法的进步，乳腺癌的生存率得到不断提高。而晚期转移性乳腺癌的治疗，以减轻痛苦，延长患者生命为目的[6]。既往接受过紫衫类和蒽环类药物治疗过的晚期乳腺癌患者易对其产生耐药。近年来，GEM、S-1、铂类等药物成为晚期转移性乳腺癌的有效选择[7]。

替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟（FT）和以下两类调节剂：吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（Oxo），替吉奥与5-Fu相比具有以下优势：（1）能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性；（2）明显减少药毒性；（3）给药方便。其抗肿瘤作用与氟尿嘧啶一样[8]。替加氟的毒性作用更小，只有氟尿嘧啶的1/7～1/4，而化疗指数提高了1倍[9]。替吉奥胶囊中的奥替拉西钾口服给药后主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖基转移酶有选择性拮抗作用，从而选择性地抑制5-FU转变为5-FUMP。替吉奥胶囊口服后抗肿瘤作用增强，但消化道毒性降低。国内多项研究表明，替吉奥对蒽环类和（或）紫杉类药物治疗失败的晚期乳腺癌患者具有较好疗效[10]。

表1 两组患者近期疗效比较

表2 治疗组毒副反应

表3 对照组毒副反应

GEM（双氟胞苷，gemcitabine，健择，吉西他滨）是胞嘧啶核苷衍生物，为去氧胞苷的水溶性类似物，还对核糖核苷酸还原酶具有抑制作用。为转移性乳腺癌的一线治疗药。主要副反应为骨髓抑制，对血小板、中性粒细胞的抑制较常见。其次为轻至中度胃肠道反应[11]。国内外多篇文献报道，吉西他滨单药治疗包括对蒽环类耐药的晚期乳腺癌的有效率为16%～36%[12]。吉西他滨联合替吉奥胶囊治疗晚期乳腺癌的的有效率达到40%[13-15]。

本研究中，治疗晚期转移性乳腺癌治疗组与对照组对比，临床有效率有所提高，而毒副反应物无明显增加。说明吉西他滨联合替吉奥胶囊治疗晚期转移性乳腺癌能提高近期疗效与生活质量，毒副反应小。

[1]唐丹.白蛋白结合型紫杉醇在晚期转移性乳腺癌二线及二线以上化疗中的效果与安全性[J].中国综合临床，2013，29（12）：1320-1321.

[2]彭云武.三阴乳腺癌临床特征及治疗研究现状[J].中国肿瘤临床与康复，2010，17（2）：181-184.

[3]李雨遥，田美娟，王丽娜，等.培美曲塞联合顺铂治疗经蒽环类和紫杉类一线治疗失败的晚期转移性乳腺癌的疗效观察[J].现代肿瘤医学，2013，21（4）：773-776.

[4]Ding XF，Shen M，Xu LY，et al.13, 14-bis (cis-3，5-dimethyl-1-piperazinyl)-β-elemene, a novel β-elemene derivative, shows potent antitumor activities via inhibition of mTOR in human breast cancer cells[J].Oncol Lett，2013，5（5）：1554-1558.

[5]Niu ZH，Wang Y，Chun B，et al.Secretory clusterin (sCLU)overexpression is associated with resistance to preoperative neoadjuvant chemotherapy in primary breast cancer[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17（10）：1337-1340.

[6]余宗艳，齐宇红，梁军，等.拉帕替尼治疗晚期转移性乳腺癌的国内外研究进展[J].现代肿瘤医学，2014，22（3）：697-701.

[7]李瑞霞，张彦芳.吉西他滨联合替吉奥胶囊治疗晚期转移性乳腺癌的临床疗效观察[J].山东医药，2014，54（13）：36-37.

[8]张兵.艾迪注射液联合替吉奥治疗晚期胃癌的临床疗效观察[J].中国医药导刊，2013，15（3）：515-516.

[9]林萍，李明春.替吉奥在我国癌症患者中的临床研究进展[J].中国药师，2013，16（10）：1586-1588.

[10]冉体斌，程宏文.替吉奥胶囊治疗蒽环类和（或）紫杉类化疗失败的晚期乳腺癌疗效观察[J].实用癌症杂志，2012，27（6）：602-603.

[11]石远凯，孙燕.临床肿瘤内科手册[ M].北京： 人民卫生出版社，2015：830-834.

[12]Spielmann M，Kalla S，Llombart-Cussac A，et al.Activity of gemcitabine in metastatic breast cancer (MBC) patients previously treated with anthracycline-containing regimens[J].Eur J cancer，1997，33（suppl 8）：s149．

[13]Marme F，Aigner J，Lorenzo J，et al.Neoadjuvant epirubicin，gemeitabine and docetaxel for primary breast cancer: long-term survival data and major prognostic factors based on two consecutive neoadjuvant phase Ⅰ /II trialsr[J].Int J Cancer，2013，133（4）：1006-1015．

[14]Park H，Jung H，Im A，et al.Phase III, multicenter, randomized trial of maintenance chemotherapy versus observation in patients with metastatic breast cancer after achieving disease control with six cycles of gemcitabine plus paclitaxel as first-line chemotherapy：KCSGBR07-02[J].J Clin Oncol，2013，31（14）：1732-1739．

[15]张振华.吉西他滨联合多西紫杉醇治疗复发转移性乳腺癌疗效分析[J].肿瘤基础与临床，2013，26（6）：488-489．