二甲双胍联合沙格列汀或格列美脲对新诊断合并腹型肥胖的2型糖尿病患者临床疗效对比

廖霜

摘   要：目的  比較二甲双胍联合沙格列汀或者格列美脲在新诊断合并腹型肥胖的2型糖尿病患者疗效与安全性。方法  选取2017年4月～11月在我院就诊新诊断合并腹型肥胖的T2DM患者100例，每组50例。采用随机数字表法分为实验组和对照组，实验组给予二甲双胍联合沙格列汀治疗，对照组给予以二甲双胍联合格列美脲治疗。比较两组FPG、2hPPG、HbA1C、FINS、HOMA-β，评估两组患者腰围（WC）、BMI、血压、血脂改善情况及服药期间低血糖发生情况。结果  91例患者完成治疗随访，其中对照组45例，实验组46例。与治疗前相比，两组患者HbA1C、FPG、PPG均降低（P<0.05），但两组间比较，差异有统计学意义（P>0.05）;与治疗前相比，两组FINS、HOMA-β升高（P<0.05）。与对照组相比，实验组FINS、HOMA-β有改善（P<0.05）。治疗后，患者BMI、SBP、DBP、TG、LDL-C等指标比较，差异有统计学意义（P>0.05）。治疗后实验组WC呈现降低趋势，而对照组均有不同程度的升高;与对照组比较，实验组治疗后WC降低（P<0.05），治疗期间实验组患者低血糖发生率（4.34%）低于对照组（20.00%）（P<0.05）。两组均无严重不良事件发生。结论  对新诊断的合并腹型肥胖的T2DM患者，二甲双胍联合沙格列汀与二甲双胍联合格列美脲降糖疗效相当，但沙格列汀在缩小低腰围及改善胰岛功能方面具有优势，同时具有较低的低血糖发生率。

关键词：2型糖尿病;腹型肥胖;糖化血红蛋白;胰岛功能;沙格列汀;格列美脲

中图分类号：R587.1                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.24.018

文章编号：1006-1959（2018）24-0070-04

Abstract：Objective  To compare the efficacy and safety of metformin combined with salglutin or glimepiride in newly diagnosed type 2 diabetic patients with abdominal obesity.Methods  A total of 100 T2DM patients with abdominal obesity were selected from April to November 2017 in our hospital，50 patients in each group.And were divided into the experimental group and the control group according to the random digital table.The experimental group was treated with metformin combined with salgletine， and the control group with metformin combined with glimepiride.We Compared the FPG，2hPPG，HbA1C，FINS，HOMA-β of the two groups，and waistline（WC）， BMI， blood pressure， blood lipid improvement and hypoglycemia were evaluated in both groups.Results  91 cases were followed up， including 45 cases in control group and 46 cases in experimental group.Compared with before treatment， HbA1C，FPG，PPG in both groups was lower than that before treatment （P<0.05）， but there was no significant difference between the two groups（P>0.05）.Compared with before treatment， FINS，HOMA-β increased in both groups （P<0.05）.Compared with the control group， FINS，HOMA-β in the experimental group was improved （P<0.05）. After treatment，the change of BMI，SBP，DBP，TG，LDL-C and other indexes were compared（P>0.05）.After treatment， the WC of the experimental group showed a decreasing trend， while the control group had different degrees of increase. Compared with the control group， the WC of the experimental group decreased after treatment （P<0.05）， and the incidence of hypoglycemia in the experimental group during the treatment period （4.34%）. It was lower than the control group （20.00%） （P<0.05）. There were no serious adverse events in either group. Conclusion  For newly diagnosed patients with T2DM with abdominal obesity， metformin combined with saxagliptin is equivalent to metformin combined with glimepiride， but saxagliptin has advantages in reducing low waist circumference and improving islet function. Lower incidence of hypoglycemia.

Key words：Type 2 diabetes;Abdominal obesity;Glycosylated hemoglobin;Islet function; Salgletine;Glimepiride

中国糖尿病患病率逐年升高，根据国际糖尿病联合会IDF发布的《糖尿病地图》数据显示，目前中国糖尿病患者人数已超1亿，居世界首位[1]。与白种人相比，虽然中国成人糖尿病患者体质指数（BMI）发病切点更低[2]，但合并腹型肥胖比例高达45.4%[3]。过度的内脏脂肪堆积可通过多种途径促使胰岛素抵抗的发生[4]，从而显著增加2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者心血管事件发生风险及血糖控制难度[5]。二甲双胍是治疗T2DM最常用的一线口服降糖药，对新诊断的HbA1C较高的T2DM患者需要起始双药联合治疗[6]。本研究对二甲双胍联合沙格列汀或者格列美脲在新诊断合并腹型肥胖的T2DM患者疗效、安全性进行评价，以探寻对合并腹型肥胖T2DM患者在血糖控制达标前提下即对体重影响小且改善代谢及胰岛功能的治疗方案。

1资料与方法

1.1一般资料  选择2017年4月～11月就诊于重庆市綦江区人民医院的新诊断合并腹型肥胖的T2DM患者100例作为研究对象，本研究经医院伦理委员会批准。纳入标准：①年龄30～75岁，性别不限;②新诊断的T2DM患者符合1999年WHO糖尿病诊断标准：空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，或糖负荷后2 h血糖（2hPPG）≥11.1 mmol/L，未用降糖药物治疗者;③HbA1C≥9.0%;④合并腹型肥胖[符合《中国2型糖尿病合并肥胖综合管理规范专家共识》诊断标准：腰围≥90 cm（男性），腰围≥85 cm（女性）];⑤患者知情同意并签署知情同意书。排除标准：①1型糖尿病患者;②对二甲双胍、沙格列汀或格列美脲过敏者;③肝脏功能损害（ALT或AST≥正常上限3倍以上）患者;④肾功能损害[（血肌酐>18 mg/L，肾小球滤过率<40 ml/（min·1.73m2）患者];⑤妊娠或哺乳期妇女;⑥糖尿病急性并发症者（糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态等）;⑦药物滥用或者酗酒者，以及精神障碍不能合作者;⑧有消化吸收功能障碍及其他内分泌疾病者;⑨已参加其他临床试验并且依从性差者。本研究遵循赫尔辛基宣言及药物临床试验质量管理规范（GCP）指导原则。

1.2方法  总治疗周期25周（1周导入期，24周治疗期）。患者首先予以个体化的饮食指导及运动管理1周，同时予盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，H20023371，850 mg×20片）425 mg，2次/d基础降糖治疗，观察并记录患者依从性及药物不良反应情况，依从性好并无严重不良反应者进入治疗期。导入期结束后进行试验前基线信息测定，对HbA1C≥9.0%的患者依据随机数字表法分为实验组50例，对照50例。实验组在盐酸二甲双胍片治疗基础上（425 mg，2次/d）联用沙格列汀（阿斯利康制药有限公司，J20160069，5 mg×7片）5 mg，1次/d，对照组给予盐酸二甲双胍片治疗同实验组，并在此基础上联用格列美脲（赛诺菲<北京>制药有限公司，H20057672，2 mg×15片）2 mg，1次/d。血糖控制目标： FPG≤7.0 mmol/L，PPG≤10.0 mmol/L。患者进入治疗期后，前4周每周测FPG，若FPG未达标，首先调整二甲双胍剂量至850 mg，2次/d，若FPG仍未达标，对照组可增加格列美脲剂量至4 mg，实验组沙格列汀剂量不变。4周药物剂量调整后，采取固定剂量直至试验结束，每4周测定各项观察指标。

1.3评价指标

1.3.1一般资料  由经过标准化培训的人员依据操作标准，进行身高、体重、腰围（WC）、血压等人体学参数测定。体质指数（BMI）=体重（kg）/身高（m2），胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）=20XFINS/（FPG-3.5）。

1.3.2疗效评价  主要疗效指标：治疗前后HbA1C下降情况。次要疗效指标：治疗前后FPG、PPG、FINS、HOMA-β、WC、BMI治疗前后变化情况。

1.3.3安全性评价指标  两组患者治疗期间低血糖不良事件的发生率。

1.4统计学处理  采用SPSS12.0软件进行统计学处理。计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验;计数资料用（%）表示，组间比较用？字2检验或Fisher精确概率法。以P<0.05为差异具有统计学意义，P<0.001表示统计学意义极显著。

2结果

2.1两组一般资料比较  本研究共计入组新诊断合并腹型肥胖T2DM患者100例，平均年龄（57.15±9.11）岁，其中男性54例，女性46例。随访过程中因不明原因失访、患者更换居住地、治疗中未能遵从医嘱共计脱落9例，最终91例完成研究（对照组完成45例，實验组完成46例）。统计完成整体研究的两组患者基线资料，可见两组患者治疗前年龄、性别、BMI、血压、WC、HbA1C、FPG、PPG、FINS、TG、LDL-C、HOMA-β等指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），两组间患者具有可比性，见表1。

2.2两组治疗效果评价

2.2.1两组间患者治疗前后疗效评价指标比较  与治疗前相比，两组患者HbA1C、FPG、PPG均降低，差异有统计学意义（P<0.05），但两组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2;与治疗前相比，两组FINS、HOMA-β升高，差异具有统计学意义（P<0.05）。与对照组相比，实验组FINS（t=3.164，P=0.002）、HOMA-β（t=2.149，P=0.034）有改善，差异具有统计学意义（P<0.050）。

2.2.2两组治疗前后其他评价指标比较  治疗后，患者BMI、SBP、DBP、TG、LDL-C等指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后实验组BMI、WC呈现降低趋势，而对照组均有不同程度的升高;与对照组比较，实验组治疗后WC降低，差异具有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3安全性评价  治疗期间对照组患者中9例患者出现低血糖反应，低血糖发生率20.00%。实验组患者中出现低血糖反应2例，低血糖发生率4.34%，实验组患者低血糖发生率低于对照组，差异有统计学意义（P=0.027）。实验组及对照组均无严重低血糖事件（<2.80 mmol/L），两组均无严重不良事件发生。

3讨论

T2DM在世界范围内患病人数逐年增加[1]，而中国T2DM患者合并腹型肥胖占比近一半，进一步加剧血糖控制难度。与单纯肥胖的患者相比，T2DM合并肥胖/腹型肥胖的患者减重并维持体重更加困难，尤其是部分降糖措施可能进一步加重肥胖。降糖治疗中可能通过抑制脂肪分解、促进脂肪生成、低血糖后防御性进食、以及水钠潴留等作用从而进一步导致体重增加。因此，在《中国2型糖尿病合并肥胖综合管理专家共识》[7]中指出选择降糖药物时，对于初诊HbA1C≥7.0%患者，在二甲双胍治疗基础上，首先优先考虑联合有利于减轻体重或对体重影响中性的药物。

本研究中观察了新诊断合并腹型肥胖的T2DM患者分别服用二甲双胍联合沙格列汀或二甲双胍联合格列美脲后疗效以及安全性。在降糖效果方面，治疗24周后，两组患者HbA1C、FPG、PPG均降低，但两组间对比，差异无统计学意义，表明联合二甲双胍双药降糖方面，DPP-4抑制剂（Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP4i）沙格列汀和磺脲类格列美脲降糖作用相当。在胰岛功能恢复方面，我们在两组均观察到FINS以及HOMA-β升高，同时实验组较对照组改善胰岛功能更加显著。表明沙格列汀在促进胰岛β细胞功能恢复方面具有优势，这可能与二者降糖机制不同有关。格列美脲通过结合磺脲类药物受体而激活β细胞，促使细胞膜上三磷酸腺苷（ATP）敏感型钾通道关闭，进而增强电压依赖性钙通道开放并使钙内流，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。而既往已有研究显示钾通道关闭后钙内流的超负荷和胰岛β细胞活化后产生大量自由基损伤可诱导胰岛β细胞的凋亡增加[8]。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4酶的活性，延長胰高糖素样肽-1（GLP-1）的半衰期，并增强其葡萄糖依赖性的促进胰岛素合成及分泌，抑制胰高血糖素的分泌从而达到降低血糖效果。同时DPP-4抑制剂可改善脂质过氧化、黄嘌呤氧化酶活性，从而明显增加抗氧化作用，从而减少受损细胞的凋亡[9]。

研究发现长期应用磺脲类药物均可以导致体重增加，而DPP-4抑制剂对糖尿病患者体重影响始终是中性[10]。DPP-4抑制剂增加内源性GLP-1水平，通过与中枢及胃部GLP-1受体结合，抑制食物中枢，降低食欲，延迟胃排空，增加饱腹感，使进食量减少，热量摄入少而不增加体重。我们研究发现，通过长达24周干预治疗，沙格列汀组BMI、WC呈现降低趋势，而格列美脲组均有不同程度的升高，治疗后实验组WC降低具有统计学意义。结合实验组在促进胰岛β细胞数量及功能恢复方面的作用，提示其在改善代谢综合症方面可能具有重要作用，有待进一步临床干预研究证实。

低血糖是降糖治疗过程中常见的不良反应之一，是糖尿病用药选择的重要注意事项。在24周服药治疗期间，对照组患者中9例患者出现低血糖反应，实验组患者中出现低血糖反应2例。磺脲类药物作用于胰岛β细胞，非葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌，在低血糖水平仍能促进胰岛素分泌，发生低血糖事件的风险较大。DPP-4抑制剂的降糖作用具有血糖浓度依赖性，在血糖升高时降低血糖，血糖正常时则不降低血糖。DPP-4 抑制剂在低血糖时能增加胰高血糖素分泌，但仍能够抑制餐后升高的胰高血糖素水平。这说明 DPP-4抑制剂能够增强胰岛α细胞对葡萄糖刺激的敏感性。

综上所述，纳入研究的样本量偏小、随访时间偏短为本研究主要不足之处，研究结果可能还有其他未考虑到的因素影响，可能会对观察结果造成一定影响。DPP-4抑制剂通过其独特的降糖机制显著降低血糖，疗效与磺脲类相当，并且在低血糖风险低、降低腰围以及能改善胰岛细胞功能方面优于磺脲类药物，有利于提高患者依从性，在临床上显示出极好的应用前景。

参考文献：

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[2]Gujral U，Mohan V，Pradeepa R，et al.Ethnic differences in the prevalence of diabetes in underweight and normal weight individuals：The CARRS and NHANES studies[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2018（146）：34-40.

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[8]梁艳玲，祝开思.从临床优势看DPP-4抑制剂替代磺脲类药物的可能性[J].药品评价，2012，9（34）：41-43.

[9]Zhang Y，Rong S，Feng Y，et al.Simvastatin attenuates renal ischemia/reperfusion injury from oxidative stress via targeting Nrf2/HO-1 pathway[J].Experimental & Therapeutic Medicine，2017，14（5）：4460.

[10]Avogaro A，Delgado E，Lingvay I.When metformin is not enough：Pros and cons of SGLT2 and DPP-4 inhibitors as a second line therapy[J].Diabetes-Metabolism Research and Reviews，2018，34（4）：e2981.

收稿日期：2018-10-9;修回日期：2018-10-23

编辑/肖婷婷