原发性肝脏神经内分泌肿瘤诊断的研究进展*

2018-03-04郑琴芳何志钧

胃肠病学 2018年8期

郑琴芳何志钧农兵

广西壮族自治区人民医院消化内科(530021)

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms, NEN)是一类起源于神经内分泌系统且具有胺前体摄取和脱羧基功能，能产生生物活性胺和(或)多肽类激素的少见异质性肿瘤。NEN原发病变好发于胃肠胰和肺支气管，肝脏为常见的转移器官，但NEN也可原发于肝脏。原发性肝脏神经内分泌肿瘤(primary hepatic neuroendocrine neoplasms, PHNEN)的术前误诊率高[1]，其确切病因和发病机制尚不清楚，可能起源于肝内胆管上皮的神经内分泌细胞。PHNEN的发病率低，症状、体征、影像学表现不典型，且PHNEN和转移性NEN均缺乏血清标记物和特异性病理学特征，容易被忽视和误诊。随着肿瘤分泌产物和相关标记物检测、影像学检查以及肿瘤探查技术的日益精准，近年PHNEN的报道逐渐增多。本文就PHNEN的诊断现状和研究进展作一综述。

一、PHNEN概述

1907年Oberndorfer首先对PHNEN进行描述并命名为类癌或类癌瘤。PHNEN仅占NEN的0.3%，占肝脏恶性肿瘤的0.28%～0.46%[2-4]。目前PHNEN的英文文献病例数不足150例[5]，国内尚无PHNEN确切发病率的统计数据。早期接受诊治者的预后相对较好，术后中位生存时间37～63个月，术后5年生存率可达30.0%～74%[4,6-7]。PHNEN发病年龄22～74岁，以中年人多见，男性较女性多见，转移性NEN则与之相反[8]，但也有研究[9]发现女性PHNEN较男性更多见。目前性别差异尚缺乏大宗数据的分析。

1. 发病机制：PHNEN的病因和确切发病机制尚不明确。Kim等[10]发现Wnt/β-catenin通路激活以及神经降压素(NT)及其受体表达增加，可促进NEN的形成和生长。STAT3/FOXM1通路、Stathnin 1与PI3K/AKT通路异常表达、YY1基因突变、MEN1基因突变、DNA甲基化差异、lncRNA MEG3表达下降等在胃肠胰NEN发病中起有重要作用[11]，可能影响肝脏NEN发病。但不同部位NEN的生物学行为不同，机制各异，PHNEN发病的具体机制仍有待研究。

PHNEN的起源大致有以下3种途径：①前肠散在的神经外胚叶细胞或胚胎残留或原始肝脏内多能干细胞的转化；②异位胰腺或肾上腺组织；③肝内胆管上皮的神经内分泌细胞转化等。因多数PHNEN缺乏类似胰腺NEN的分泌功能，且研究发现胆管中含有神经内分泌细胞，故目前趋向于认为PHNEN起源于肝内胆管上皮[1,5,12]。

2. 临床症状：PHNEN缺乏特异性症状，按肿瘤是否能分泌激素等物质产生相关症状分为功能性PHNEN和无功能性PHNEN。功能性PHNEN的表现主要与肿瘤分泌的5-羟色胺代谢产物或多肽激素等引起的相关症状有关，如神经性低血糖症、Verner-Morrison综合征、库欣综合征等，但PHNEN发生类癌综合征的表现鲜见[6]。大多数PHNEN为无功能性肿瘤，无相关激素或代谢产物引起的相关症状或综合征。临床上20%～30.8%的患者因体检时偶然发现肝占位性病变而就诊，10%～34.5%可出现间歇性或持续性腹部胀痛或钝痛，约10.3%自觉右上腹包块、食欲减退、乏力、呕吐、厌油、黄疸等非特异性表现[12-15]。

二、诊断

PHNEN的诊断基于症状、生化、影像学和组织病理学的综合分析。诊断需同时满足两个条件：一是通过肝穿刺活检或手术组织病理学确诊；二是排除胃肠胰、肺部等肝外组织器官原发病灶。

1. 实验室检查：PHNEN的实验室检查主要包括血浆嗜铬粒蛋白A(CgA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、24 h尿5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)等。CgA广泛分布于神经内分泌细胞的嗜铬性颗粒内，与肽类或胺类共同释放入血，与突触素共同确定肿瘤来源于神经内分泌细胞。血清CgA水平与肿瘤大小、肿瘤负担、进展和恶性程度相关，CgA升高在一定程度上提示预后欠佳，因其半衰期长而成为评估整个神经内分泌系统活性的重要指标之一[5]。CgA诊断NEN的敏感性和特异性可达73%～95%；但前列腺癌、小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、肾功能不全等疾病中CgA亦可升高[3,5]。目前PHNEN病例中几乎均未行血浆/血清CgA检测，今后行肝穿刺活检提示NEN时，可同步完善血清CgA，以了解CgA在PHNEN中的水平和意义。NSE存在于神经组织和神经内分泌组织中，可作为CgA阴性者协助诊断和随访的指标之一；但其在小细胞肺癌、神经母细胞瘤、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤中等亦升高。尿5-HIAA诊断类癌综合征的敏感性和特异性均>85%，但PHNEN中类癌综合征发病率低，且多数患者为无功能性肿瘤，故检测意义有限[16]。

2. 影像学：PHNEN患者多无肝硬化基础，肿瘤以单发病灶多见，约占65.47%，左右叶均可发病，肿瘤最大直径>5 cm者约占70.33%[17]。其影像学特点可表现为：①肝内孤立性肿块或多个肿块融合；②肝内多发性肿块；③弥漫性全肝分布。G1级肿瘤以单发病灶为主，而G3级肿瘤更倾向于多发病灶，或一个大病灶周围出现多发卫星灶[18-19]。

①超声检查：PHNEN超声可见病灶一般呈圆形或类圆形，包膜欠明显，与周围组织界限清晰，肿块为高回声、低回声或不均质回声，也可表现为高回声区为主的囊实混合性回声；肿瘤组织退变、囊变、肿瘤内出血坏死时可出现内部不规则形无回声区、条状强回声分隔带、絮状回声等；肿瘤较少侵犯周围血管[20-21]。90.0%的超声检查可表现为动脉期快速充盈高回声，80.0%表现为门脉期和(或)延迟期快速清除的低回声，而约16%的转移性NEN患者表现为动脉期弱强化[22]。PHNEN的超声表现与原发性肝癌相似，极易导致误诊。

②多层螺旋CT：多层螺旋CT平扫表现为低密度囊实性或实性，边界较清晰，随着分级提高，边界可能变得模糊；肿瘤内可见液化、囊变、微出血和不同程度纤维化[13]。动脉期不均匀或均匀强化，卫星灶与较大肿瘤强化程度和方式一致；延迟期表现各异，Li等[22]发现60.0%可表现为延迟期强化降低，但王明月等[23]结合病理发现，分化良好NEN的门静脉期持续强化，延迟期强化程度下降，而分化差的肿瘤门静脉期和延迟期病灶密度减低。这可能与肿块体积、肿瘤内含血窦和纤维组织含量差异、肿瘤侵袭性等有关[6,18,22]。肝脏弥漫性病变的实性部分动脉期可表现环形结节样强化，门静脉期廓清，延迟期呈低密度的“快进快出”表现[24]。此外，也可出现间接征象，如肿瘤压迫胆管、血管等，出现继发胆管扩张、增强扫描病灶强化欠佳甚至不强化等。

③磁共振成像(MRI)：研究发现PHNEN的MR表现为T1WI呈低信号或混杂等低信号，T2WI为高信号或混杂高信号，中心可呈T1WI更低信号或T2WI更高信号[18]，刘军等[9]发现动脉期G3级强化弱于G1级，而门静脉期和延迟期强化程度均有所降低，但G2级和G3级呈持续强化状态。不同的影像表现可能反映病变的病理分级。

④18F-FDG PET/CT：18F-FDG对诊断侵袭性强、分化差的NEN以及发现转移灶、判断预后等具有一定价值，但在高分化神经内分泌瘤细胞中摄取低，导致敏感性低[25]。此外，生长抑素受体显像、68Ga标记的PET显像等已应用于胰腺NEN[26]，但在PHNEN中的应用有待进一步研究。

⑤病理学检查：PHNEN大体上肿块多表现为质地软至中等硬度，切面呈黄褐色或灰黄色，部分区域囊性变，囊腔内含暗红色液体，与周围肝组织分界清晰。光镜下见细胞呈巢团状、条索状、腺泡状规则排列，细胞巢索间血管丰富；肿瘤细胞大小相对一致，核类圆形，随着分化变差而核变大，细胞质偏嗜碱性；免疫组化标记CgA、NSE、突触素等不同程度呈阳性，可协助确定肿瘤来源于神经内分泌细胞；通过核分裂象和Ki-67阳性指数确定肿瘤分级[8,23]。电镜下可见胞质内具有成簇大小不一、由包膜包绕的圆形内分泌颗粒，内有胃泌素和胰多肽活性，提示PHNEN细胞具有分泌胃泌素和胰多肽的功能，但临床上多为无功能性肿瘤，可能与肿瘤细胞质量缺陷或数量不足有关，也可能与前肠起源的肝脏缺乏芳香氨酸脱羧酶导致5-羟色胺生成减少等有关[27-28]。其中Ki-67低表达、核分裂象少、G1级或G2级患者的手术切除预后相对较好[4,29]。