高压氧在溃疡性结肠炎治疗中的研究进展

黄　瑶　王　营

徐州医科大学研究生学院1 (221000)　徐州医科大学附属医院消化内科2

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一类慢性非特异性肠道炎症性疾病，其病变主要局限于结肠黏膜和黏膜下层，临床表现为腹泻、腹痛、黏液脓血便等[1]。该病难以治愈，常反复发作，且存在一定的癌变风险，严重影响患者生活质量。目前临床常用的治疗药物包括糖皮质激素(如泼尼松、布地奈德等)、氨基水杨酸类制剂(如柳氮磺吡啶、奥沙拉嗪等)、免疫抑制剂(如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素等)、抗菌药物等[2]。药物治疗无法较好控制病情，且常伴有不良反应，因此亟需寻找更为安全有效的治疗手段。高压氧(hyperbaric oxygen, HBO)治疗是机体处于高气压环境中呼吸纯氧或高浓度氧以治疗疾病的方法，近年研究[3]表明其对UC疗效较好，且无相关不良反应，是值得推广的治疗方案。本文就HBO在UC治疗中的研究进展作一综述。

一、 HBO治疗UC的机制

UC发病机制较为复杂，可能与环境、感染、精神状态、免疫系统紊乱等多种因素联合作用有关[4]。HBO治疗对UC的疗效和安全性较好[5-6]。随着HBO在临床的广泛应用，其在UC治疗中的研究也日渐深入，具体作用机制可能包括以下方面：①提高血氧分压，增加血氧含量，改善肠黏膜的氧供应和新陈代谢，刺激毛细血管发生，促进细胞胶原纤维形成，加速肠黏膜愈合以及肠道功能恢复；②改善结肠壁微循环，收缩血管，减少渗出，从而消除结肠壁水肿，促进炎症吸收；③干扰细菌生长、繁殖，加速微生物氧化清除，减少毒性物质对肠黏膜的刺激；④减少抗体和NO产生，抑制细胞免疫应答、黏膜炎症反应、结肠溃疡形成以及缺血再灌注损伤，减轻患者临床症状。

二、HBO在UC治疗中的应用

1. 减轻炎症反应：HBO具有较强的抗炎作用，可明显改善UC患者黏膜炎症和临床症状[7]。UC发病与肠道免疫功能异常密切相关，UC患者肠黏膜屏障受损，黏膜通透性增加，肠上皮组织长期暴露于大量抗原中,导致肠道免疫系统过度应答，刺激肠黏膜巨噬细胞和淋巴细胞释放炎症介质[8]，导致多种细胞因子分泌异常及其介导的促炎/抗炎效应失衡。目前已证实白细胞介素(IL)-1β、IL-2、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是参与UC发病的炎症细胞因子[9]，而非对称性二甲基精氨酸(ADMA)是新被发现的一种前致炎性细胞因子[10]。HBO治疗可显著降低UC患者的上述炎症细胞因子和血清ADMA水平，促进抗炎因子IL-10表达，发挥炎症抑制作用。TNF-α作为重要的免疫调节因子，能通过黏附分子来发挥多种效应，并可刺激IL-1β、IL-6、IL-8分泌，促进中性粒细胞向炎症部位聚集，破坏肠黏膜屏障作用，诱导肠上皮细胞凋亡，进而引发一系列肠道病变[11]。目前，英夫利西单抗、聚乙二醇化西他丽珠等TNF-α抑制剂已被应用于UC治疗，并取得了较好疗效[12]。ADMA可通过上调UC患者TNF-α、IL-2水平，发挥促炎作用[13]。IL-10是由2型辅助性T细胞(Th2细胞)和调节性T细胞(Treg细胞)分泌的炎症抑制性细胞因子，UC患者肠黏膜T细胞中IL-10 mRNA表达和Treg细胞的IL-10分泌量显著升高，可抑制抗原呈递、促炎因子分泌以及Th1细胞免疫应答，减弱黏膜炎症反应[14]。

2. 改善肠黏膜缺氧：UC患者肠黏膜血管收缩、微循环受阻，导致肠黏膜缺氧，引发氧化应激反应，抑制线粒体功能，加重炎症反应，形成恶性循环[15]。缺氧诱导因子(HIF)-1和NF-κB均为缺氧敏感的信号分子。缺氧可引起HIF-1表达增加，激活NF-κB通路，促进TNF-α表达，进而导致炎症级联反应[16]。UC患者肠黏膜HIF-1表达升高，其可作为评价UC严重程度的良好指标。研究[17]发现HBO治疗可减轻肠黏膜组织水肿，改善血液供应，并通过抑制HIF-1表达和NF-κB活性，缓解组织缺氧状态，改善炎症反应。缺氧亦可导致线粒体功能障碍，诱导细胞凋亡。然而目前尚未有针对UC患者线粒体功能的研究开展，因此HBO对UC患者的线粒体功能障碍以及能量代谢紊乱是否具有改善作用，仍需进一步研究加以证实。

3. 抑制氧化应激作用：氧化应激是指由于机体氧化系统与抗氧化系统失衡造成的组织损伤，其在UC发病中可能起有诱导、加重的作用。NO是一种常见的氧自由基，可通过影响机体多种免疫活性物质释放，激活并增强免疫应答和炎症反应[18]。超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)可清除自由基金属离子，对抗机体的氧化作用，丙二醛(MDA)含量能反映机体脂质过氧化程度，因此SOD、GSH-Px和MDA水平常被用于反映生物体内氧化应激程度[19]。UC患者肠黏膜可释放大量炎症介质和氧自由基，上调NO水平，下调SOD水平，促进组织细胞过氧化反应，进而导致黏膜屏障功能受损。研究[20]发现HBO可激活大鼠体内的抗氧化酶(如SOD等)，促进过氧化氢酶(CAT)和GSH-Px生成，降低NO和一氧化氮合酶(NOS)水平，进而增强机体抗氧化损伤能力，降低组织氧化应激水平，减轻组织损伤[21]。

4. 促进干细胞分化：干细胞是具有多向分化潜能和自我复制能力的原始细胞，近年其在UC治疗中的研究已成为热点，并已取得一定成效，其中以间充质干细胞(MSC)移植的应用最为广泛。MSC可抑制过度活化、增殖的效应细胞释放炎症细胞因子，并与多种免疫细胞相互作用，参与调节免疫系统平衡，减弱炎症反应，促进肠上皮修复再生[22]。MSC移植对UC的疗效优于免疫抑制剂、激素等药物治疗，患者临床症状改善情况更为明显[23]。一项关于HBO治疗难治性UC的临床研究[24]发现，黏附分子CD44作为结肠干细胞活性的标记物，在HBO治疗后明显增加，表明HBO可促进结肠黏膜干细胞增殖、分化，并诱导干细胞迁移至炎症损伤部位，通过增加局部干细胞数量来促进黏膜愈合。干细胞联合HBO的疗效优于单独干细胞移植治疗，表明HBO对干细胞移植治疗UC起有辅助作用[25]，其机制可能与HBO增加组织NOS活性、促进NO释放以及诱导干细胞增殖、分化等效应有关。此外，HBO促进干细胞增殖、分化的作用与其治疗压力有关，压力过低无法达到促进增殖的效果，而过高则可能抑制干细胞增殖。HBO治疗的压力范围仍需进一步研究加以验证[26]。

5. 促进伤口愈合：HBO用于各类非愈合性创伤的辅助治疗时，可降低截肢风险并增强伤口愈合能力。HBO可通过改善局部缺氧环境来减弱组织损伤，通过增加局部干细胞数量来促进黏膜愈合，并具有抗感染、刺激新生血管形成等作用[27]。血管内皮祖细胞(EPC)是新生血管形成后创伤愈合的重要效应器，创伤组织中的EPC数量减少[28]，而HBO可招募骨髓EPC迁移至外周血，并促使其分化为内皮细胞。Thom[29]证实HBO能诱导活性氧(ROS)和活性氮(RNS)产生，上调血管生长因子[如血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子(TGF)等]表达，从而促进新生血管形成。Fosen等[30]发现HBO可上调成纤维细胞生长因子(FGF)表达，增强成纤维细胞活性，促进其增殖、迁移，从而加快胶原蛋白合成速率，促进胶原蛋白交联，改善组织拉伸强度。

综上所述，HBO可通过不同机制发挥促血管生成以及缓解炎症的作用：①通过影响巨噬细胞和嗜中性粒细胞功能，诱导血管收缩，减轻局部水肿，缓解炎症反应；②调节巨噬细胞促炎细胞因子表达，增强巨噬细胞趋化作用，促进损伤部位细胞碎片的清除；③增强巨噬细胞的杀菌活性，抑制β2-整合素介导的嗜中性粒细胞黏附，减少组织再灌注损伤，且不减弱嗜中性粒细胞的抗菌活性[31]。

三、结语

UC发病涉及的因素较多，而目前相关研究的涵盖面较为局限。HBO治疗对UC疗效较好，辅以常规药物治疗可明显改善难治性UC患者的临床症状。HBO可经多种途径对UC患者发挥疗效，但其具体作用机制尚未完全明确。随着对HBO在UC治疗中作用研究的深入，其有望成为UC治疗和预后评估的新选择。

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