生物学标记物对急性胰腺炎严重程度早期预测价值的研究进展

周陈亮　陈尼维

上海交通大学附属第六人民医院消化内科(200233)

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是消化系统常见疾病之一，临床上根据其严重程度可分为轻度急性胰腺炎(MAP)、中度急性胰腺炎(MSAP)和重度急性胰腺炎(SAP)[1]。MAP的炎症反应可自限或在1 周内趋于缓解。MSAP常出现短暂性器官功能衰竭(<48 h)，可合并局部或全身并发症，但其死亡率远低于SAP。SAP则表现为持续性器官功能衰竭(>48 h)，死亡率较高(15%～20%)[2]，早期采取相应治疗可降低并发症发生率和病死率。生物学标记物具有易获取、检测重复性好、性质稳定等优势，然而目前已有的生物学标记物因准确性低、成本高等缺点，尚未广泛应用于临床，因此亟需寻找具有临床价值的生物学标记物，以进一步指导AP的分层诊治。本文就生物学标记物对AP严重程度早期预测价值的研究进展作一综述。

一、用于早期预测AP严重程度的生物学标记物

1. 和肽素(copeptin)：和肽素于1972年由Holwerda[3]发现，是精氨酸加压素(AVP)原C末端的一部分，具有生物学效应稳定、检测迅速方便、易保存等特点。已有研究[4]发现AVP可参与机体应激反应，但因其血浆半衰期很短，故可通过检测和肽素含量来间接反映AVP水平。Isman等[5]发现SAP患者血浆和肽素浓度较MAP患者明显升高(P≤0.003)。苏纯洁等[6]的研究表明血浆和肽素水平预测 SAP 患者病死风险的约登指数>4.02 ng/mL，其敏感性和特异性分别为72.7%和81.0%，高和肽素水平往往预示SAP患者并发症发生率和病死风险较高。吕远军等[7]发现SAP患者血清和肽素浓度与患者死亡率、局部并发症发生率均呈正相关(P﹤0.01)。Sang等[8]分别以3.91 ng/mL和4.23 ng/mL作为血浆和肽素浓度预测AP患者器官功能衰竭和死亡结局的最佳截断值，其敏感性和特异性均可达70%，其诊断价值接近于APACHE Ⅱ评分等。如临床上可实现和肽素的常规检测，其有望在AP严重程度的早期评估中发挥更为重要的作用。

2.高密度脂蛋白(HDL)和载脂蛋白A-Ⅰ(Apo A-Ⅰ)：近年HDL的抗炎、抗氧化功能备受关注。Apo A-Ⅰ是HDL中发挥免疫调节作用的主要成分[9-10]。SAP患者的HDL和Apo A-Ⅰ水平与肝脏血脂合成功能紊乱、血脂分解代谢失衡以及疾病早期炎症反应激活之间明显相关[11]。Zhang等[12]发现AP患者血清HDL水平与持续性器官衰竭具有相关性。一项前瞻性研究[13]发现APACHE Ⅱ评分≥8分的AP患者血清HDL和Apo A-Ⅰ水平与持续性器官衰竭、感染性胰腺坏死以及死亡等具有明显相关性；HDL和Apo A-Ⅰ水平预测患者持续性器官衰竭的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.912 和0.898，预测器官衰竭的AUC分别为0.904和0.895；与C反应蛋白(CRP)相比，HDL和Apo A- Ⅰ 水平在预测AP严重程度时表现出更好的辨别力。HDL和Apo A- Ⅰ 水平在AP严重程度评估中具有潜在的应用前景，但仍需更多研究来证实其临床应用价值。

3. 血管生成素-2(Ang-2)：Ang-2是血管生成素家族的一员，由内皮细胞在损伤后活化并释放，可与其受体Tie-2结合，导致血管内皮分解，增加血管通透性，促进血管退化，诱导内皮细胞释放血管生成因子和促炎细胞因子。Espinosa等[14]发现Ang-2浓度预测MAP和SAP疾病进展的AUC为 0.97，最佳截断值为10 ng/mL，敏感性和特异性分别为100%和88%。Sporek等[15]证实血清Ang-2是早期预测AP严重程度的可靠指标，其表达与尿素、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平均明显相关。张代义等[16]发现SAP患者入院1 d和7 d时的Ang-2水平高于MSAP患者，而入院3 d 时的Ang-2水平低于MSAP患者，表明Ang-2可能在AP发生、发展中起有重要作用，可作为判断疾病严重程度的血清学指标。与白细胞介素(IL)-6、肝细胞生长因子(HGF)等传统生物学标记物相比，Ang-2是否在预测疾病严重程度上具有更高的准确性，仍需更多研究加以证实。

4. CD73：CD73是附着于细胞膜外的5’-核苷酸酶，可催化腺苷酸生成，抑制炎症反应，改善血管功能。一项前瞻性队列研究[17]发现可溶性CD73(sCD73)活性及其mRNA、蛋白表达水平与AP严重程度均明显相关(P≤0.01)；以sCD73活性预测无器官衰竭症状的AP病情进展为SAP的AUC为0.75；与CRP和血肌酐相比，sCD73在AP严重程度评估中表现出更高的预测价值。然而CD73在AP严重程度预测中的具体应用，仍有待进一步研究加以明确。

5. 可溶性B7-H3(sB7-H3)：B7-H3属于Ⅰ型跨膜球蛋白，是由Chapoval等[18]于2001年在人树突细胞中首先发现的，近年围绕其在免疫应答和炎症反应中的作用研究已不断开展。Zhang等[19]证实B7-H3可增强炎症反应，并参与脓毒症发生、发展；脓毒症患者血清sB7-H3水平升高可能提示预后不良。徐之静等[20]发现AP大鼠血清sB7-H3、肿瘤坏死因子(TNF)-α和淀粉酶水平以及胰腺病理学评分均显著高于健康大鼠，且血清B7-H3含量与TNF-α水平和胰腺病理学评分变化均呈显著正相关，表明血清B7-H3水平与AP严重程度有关。庄晓惠等[21]发现在发病1 d、3 d、7 d时以血清sB7-H3诊断SAP的AUC分别为0.745、0.777、0.957，表明sB7-H3诊断SAP的准确性随病程延长而逐渐升高。黄坚等[22]发现SAP患者血浆sB7-H3水平显著高于MSAP患者；sB7-H3诊断SAP的敏感性和特异性均为96%；sB7-H3与临床评估AP严重程度的其他指标(如乳酸脱氢酶水平、白蛋白含量等)呈线性相关。sB7-H3对AP严重程度的早期预测具有重要临床价值，且敏感性和特异性较高。

6. 雌二醇(E2)：近年E2在炎症反应中的作用备受关注，高血清E2水平与危急重症患者的死亡率具有明显相关性。Lu等[23]发现死亡SAP患者入院时血清E2水平显著高于存活者；利用血清E2浓度(102 pg/mL)预测SAP患者死亡的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为93%、91%、77%和97%，较APACHE Ⅱ等评分体系表现出更高的预测价值。然而上述研究存在一定的局限性，如性别比例、年龄分布不均衡，且未能证实血清E2水平在MAP与SAP患者之间是否存在差异。

7. 褪黑素(MLT)：MLT是松果体分泌的神经内分泌激素，具有无毒、易穿透解剖生理屏障、可进入亚细胞成分直接清除自由基等特点，并可通过激活体内多种抗氧化酶，间接发挥抗氧化效应。Jin等[24]发现MAP患者血清MLT水平明显高于SAP患者，以MLT浓度为28.74 ng/L预测SAP的敏感性、特异性和准确性分别为73.8%、76.9%和75.8%，稍逊于APACHE Ⅱ 和BISAP评分。然而，研究[25]证实血清MLT对SAP及其诱发的全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)起有重要保护作用，说明MLT有望成为AP的潜在治疗靶点，为SAP治疗提供新方案和新选择。

8. 微RNA(miRNA)：miRNA表达异常可能与某些疾病发生、发展有关，其可作为一种生物学标记物，用于疾病的诊断、治疗以及预后评估。秦涛等[26]利用miRNA芯片技术发现急性水肿型胰腺炎与急性坏死型胰腺炎大鼠间表达差异在2倍以上的miRNA中有5种表达上调，3种表达下调，表明在AP发病过程中，部分miRNA可能参与胰腺炎腺泡细胞凋亡过程的凋节。Blenkiron等[27]首次证实AP大鼠肠系膜淋巴结miRNA-216a表达水平与AP严重程度相关，其有望成为预测AP严重程度的新生物学标记物。李永文[28]发现AP患者miRNA-216a表达显著升高，诊断SAP的敏感性和特异性分别为64.29%和90.62%，结果接近于BISAP评分。Liu等[29]发现低血钙或伴有并发症的AP患者血浆mir-551b-5p表达显著升高，可作为AP及其严重程度预测的生物学标记物。以上结果为基于亚特兰大分类标准[1]对AP严重程度的早期预测研究提供了新方向。

二、结语

AP严重程度的早期预测和识别是其治疗的关键，生物学标记物检测是AP严重程度预测的重要手段。近年用于临床研究的生物学标记物为SAP的早期识别提供了新方案，尤其是HDL、Apo A-Ⅰ、Ang-2、E2、MLT等检测重复性良好的指标以及与疾病发生相关的miRNA等。随着生物学标记物在AP严重程度早期预测中研究的深入，其有望为AP患者的诊断、治疗和预后评估提供新思路。

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