门脉高压症的诊断与治疗进展

张 静， 陈明锴

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

门静脉压力相对于体循环血压升高超过5 mmHg即被定义为门脉高压症(portal hypertension，PH)[1]。PH的基本病理、生理特征是门静脉系统血流受阻和(或)血流量增加，门静脉及其属支血管内静水压持续升高并伴侧支循环形成。各种原因所致的肝硬化为其最常见的病因。临床主要表现为食管胃静脉曲张(gastroesophageal varices，GOV)、食管胃静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)、腹水及肝性脑病等，其中PH致死率最高的并发症为EVB，1/3的GOV患者至少出现过一次急性出血，为消化内科常见急症。PH的治疗基础旨在预防EVB。治疗策略分为以下几个方面：(1)预防GOV患者的首次出血(一级预防)；(2)控制急性EVB；(3)预防静脉曲张再出血(二级预防)。本文旨在介绍PH的诊断及治疗策略。

1 PH的诊断与检测

肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)是评估门静脉压力的重要指标，因为直接测定门静脉压力难度较大，临床上常用HVPG代表门静脉压力。肝静脉导管插入术(liver vein catheterization，LVC)是PH诊断的金标准。这种方法可间接地测量门静脉压力，测定方法是球囊导管经过右颈静脉、右股静脉或右肘前静脉到达右肝静脉，球囊扩张，封闭肝门静脉的大分支后，即可检测肝静脉楔入压。肝静脉楔入压减去游离肝静脉压力即为HVPG[2]。HVPG正常值≤5 mmHg，当HVPG>10 mmHg即为有临床意义的PH。然而，HVPG测量主要在高等教育中心完成，使这一方式无法适用于所有患者，此外，其检测工具具有侵入性，这也限制了它的功能。我们一直在寻求检测PH的无创方法，例如瞬时弹性成像(transient elastography，TE)、影像学检查及生化检测等。

弹性成像技术：Baveno Ⅵ共识推荐TE作为检测PH的无创性测量工具，因其有助于筛检出慢性肝病患者中可能发展成临床显著门静脉高压状态(HVPG>10 mmHg)的患者，这对于早期识别PH高风险人群具有重大意义[1]。实时剪切波弹性成像(shear-wave elastography，SWE)是一种新型的弹性成像，通过测量超声波推动组织所产生的横波传播速度，它能评估组织的硬度[3]。弹性成像技术是一种很有前景的检查形式，它对于临床实践的意义值得进一步探索。

门静脉CTA及MRI技术是临床上运用较多的评估肝硬化门静脉高压程度的检测方法，主要是应用门静脉造影及三维成像技术，使门脉系统及主要侧支血管之间复杂的空间解剖关系得以清晰还原，并通过测量相关血管管径及脾脏体积，以门静脉直径为基准进一步估量门静脉高压程度。操作简便易行，便于推广，但无法量化指标。

一些生化指标被认为是PH的无创性检测方式。有研究[4]表明，血管血友病因子为丙型肝炎的一种标记物，并证实了其在检测早期肝硬化方面的有效性。sCDx163为巨噬细胞活化的标志物，是PH所致EVB风险和死亡风险的独立标志物[5]。血浆Pro-C5为V型胶原蛋白形成的一种新型生物标志物，有助于区分门脉高压<10 mmHg、10～16 mmHg、>16 mmHg三个阶段，这表明了它在肝病预后分级中的实用性[6]。最近一项以215例患者为基础的研究证实，血清多肽为慢性肝病严重程度的一个标志，它与HVPG及肝脏硬度测量相关，但与疾病预后呈弱相关[7]。增强肝纤维化测试(enhanced liver function test，ELF)包括测量肝脏纤维化的三个标志物：透明质酸、Ⅲ型前胶原氨基末端肽及基质金属蛋白酶组织抑制剂-1，ELF显示出某些预测价值，但在评估PH方面可能不如TE[8]。最近，研究者们正在调查更多的标志物，以发现评估PH新的无创性方法。

2 PH的治疗

2.1PH的药物治疗

2.1.1 非选择性β受体阻滞剂(nonselective β-blockers，NSBB)：NSBB现已成为PH所致EVB一级预防和二级预防的主要药物。普萘洛尔属于传统的NSBB，它通过同时阻滞β1、β2受体，使心率及心输出量降低，并使内脏血管舒张，从而降低门静脉压力。其优点是廉价、不良反应少，患者易于接受，但NSBB并非适用于每一例静脉曲张的患者，约40%的患者服药后门脉压力无明显降低。卡维地洛是一种强效的NSBB，它的β受体拮抗作用是普萘洛尔的2～4倍，同时也有轻微的抗α1受体效应，通过降低肝血管张力和肝内阻力能进一步降低门脉压力。因此，在降低HVPG方面，卡维地洛比传统的NSBB更有效，而与传统的NSBB相比，当应用卡维地洛治疗时，患者似乎更易达到HVPG≤12 mmHg这一水平[9]。当应用普萘洛尔无应答时，大多数情况下应用卡维地洛可能会产生血液动力学反应，因此在放弃药物治疗之前应考虑应用卡维地洛[10]。

在过去5年里，NSBB治疗终末期肝硬化患者的安全性一直是一个高度争议的问题[11]。目前的建议如下：应密切监测难治性腹水患者的NSBB治疗，对于低血压患者(收缩压<90 mmHg)和肾功能损伤的患者均应考虑减少药物剂量或停药[1]。

2.1.2 血管加压素及其类似物、生长抑素及其类似物：肝硬化PH患者出现EVB时，必须紧急处理。应尽早进行缩血管治疗，且这一治疗应在开展内镜治疗之前，对于EVB患者而言，缩血管治疗能加强止血效果，并能降低患者的7 d死亡率[12]。在这一阶段，主要应用的药物包括血管加压素及其类似物、生长抑素及其类似物。

血管加压素是治疗EVB最常用的内脏血管收缩剂。特利加压素是一种强大的人工合成的血管加压素V1受体激动剂，它能引起内脏血管收缩，随后降低门脉压力及曲张静脉的压力，从而达到加强止血效果的目的[13]。该药由于直接作用于肠系膜血管V1受体，较少出现不良反应。

奥曲肽是一种生长抑素类似物，且其为唯一许可用于美国的血管活性药物。奥曲肽的作用机制为：抑制内脏血液循环中血管舒张物质的释放，降低门脉压力并减少侧支血流量，从而降低曲张静脉压力，最终达到加强止血效果的目的[13]。国产生长抑素及其类似物与进口药物(如善宁)的临床效果相近，目前仍需要多中心随机对照研究来进一步证实它们之间的关系。在控制出血、防止早期再出血和降低死亡率方面，奥曲肽与特利加压素效果一致。最近一项研究[14]证实，在治疗肝肾综合征和肾功能衰竭方面，特利加压素较奥曲肽效果更为显著。

2.1.3 抗生素的应用：抗生素在肝硬化EVB的治疗中可发挥辅助作用，能降低GOV再出血率及出血所致病死率。研究[15]证实，为了减少细菌感染(自发性细菌性腹膜炎及菌血症)的风险，并降低总体死亡率，在内镜检查前8 h预防性应用抗生素是有必要的。合适的抗生素应用需取决于当地的药敏模式。

肠道净化治疗：研究[16]表明，肠道细菌易位和内毒素产物能增加肝硬化患者的门脉压力，应用口服不能吸收的抗生素(例如利福昔明)进行肠道净化治疗，可以调节微生态环境、减少内毒素血症，从而可能达到改善门脉高压的效果。在自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)的一级预防及二级预防中，会应用喹诺酮类药物，旨在净化肠道、防止细菌易位，并减少肝脏的内毒素水平。有研究[15]证实，在胆道结扎的大鼠模型中，喹诺酮类药物能影响肝脏内源性大麻素受体，并降低HVPG。为了明确肠道净化治疗是否在PH的治疗方法中占有一席之地，目前仍有待于进行更多前瞻性、随机对照试验及适当的随访。

2.1.4 新兴药物治疗：他汀类药物：肝内皮细胞功能障碍、强力的血管舒张药NO产生减少，均能导致肝内阻力增加及PH的进一步发展。在肝硬化的实验模型中，他汀类药物增加了肝脏产生的NO，改善了肝内皮细胞功能障碍，并可能减少肝纤维化。一项包括59例肝硬化门脉高压患者的随机安慰剂对照试验证实，辛伐他汀能降低HVPG，能改善肝脏灌注，并对于联用NSBB的患者有加成作用[17]。

抗血管新生药物及抗炎调节药物：最近几年，越来越多的证据指出，对于PH进一步恶化及门体侧支循环的形成，血管新生的重要性不言而喻。索拉非尼是一种小分子酪氨酸蛋白激酶抑制剂，通过抑制血管生长发挥作用，它的作用表现在能降低门脉压力，能抑制大鼠的侧支循环形成，并能减缓肝纤维化的进程几个方面[18]。舒张血管NO的生物利用度不足，会增加肝硬化的血管张力。目前，研究者们正在探索能影响PH细胞学机制的许多其他抗炎标志物，以揭示药物设计和治疗的新靶点，例如乌地那非、5-磷酸二酯酶抑制剂，均能延长NO的血管舒张效应。

抗氧化剂：在大鼠和人类体外模型中，抗氧化治疗能减少活性氧化物的产生，并能间接改善肝星状细胞功能障碍。目前已经探索了一些替代物，黄酮类化合物即是其中一员，它从黑巧克力中提取，还有从大鼠中获取的降糖药物，两者均具有深远意义[19]。一项随机预试验的初步数据表明，氨基磺酸牛磺酸能通过防止肝星状细胞功能障碍来减少肝硬化患者的门脉压力，抗氧化剂具有同样的作用机制[20]。这可能代表了潜在的NSBB替代治疗方式。

2.2PH的内镜治疗内镜下曲张静脉套扎(endoscopic variceal ligation，EVL)可用于门脉高压静脉曲张出血的一级预防及二级预防，是各国指南针对食管静脉曲张主要的推荐治疗措施。近年来，多项高质量临床研究证明，在预防再出血方面，一线治疗是EVL及NSBB联合疗法，优于单独的EVL治疗[1]。每2～4周应进行一次EVL手术，直到静脉曲张消除。此后每3～6个月应复查一次胃镜。EVL的主要并发症是继发性溃疡，发生率为0.5%～3%。

内镜下硬化剂注射术(endoscopic injection sclerosis，EIS)能够使超过90%的食管静脉出血得以有效止血，并可有效降低再出血率。聚桂醇为临床上最常用的硬化剂。EIS尤其适用于那些接受EVL技术上困难的患者，与EVL相比，其内镜前端无套扎器干扰，便于抽吸、冲洗及出血部位观察。但EIS风险大，术后患者较多见有轻微胸骨后疼痛、吞咽困难等，且硬化剂注射剂量及速度无规范要求，可能引起食管溃疡出血、食管狭窄、食管穿孔、异位栓塞等严重并发症。

内镜下组织黏合剂注射治疗主要适合孤立胃静脉曲张出血一、二级预防。常用的组织黏合剂包括：氰基丙烯酸酯、纤维蛋白胶等。该术式最常见的并发症为异位栓塞(如肠系膜静脉、肺静脉栓塞)，为减少异位栓塞风险，注射组织黏合剂时应快速匀速注射，然后立即拔针。对于存在脾肾分流或胃肾分流的PH患者，常规的内镜下组织黏合剂注射治疗发生异位栓塞的风险更高，目前有研究[21]表明，采用超声内镜引导下于脾肾分流道内精准放置弹簧圈联合内镜下组织胶栓塞，对于该类患者具有良好的临床效果，可能降低异位栓塞的发生率，但目前相关临床研究较少，其疗效和安全性仍需进一步的多中心随机对照研究证实。

内窥镜相关其他技术：经过药物或内镜下治疗后，仍有15%～20%的患者反复出血或活动性出血不能被有效控制，如没有条件或时机进行其他挽救治疗措施(如介入治疗、外科手术)，自膨胀食管覆膜金属支架治疗对于挽救生命具有一定的效果。由于该疗法治疗后的患者具有较高的近期病死率，目前，建议对于介入治疗失败的患者，或等待肝移植的患者，本疗法可以作为一个有效的过渡治疗技术[22]。为了减少组织黏合剂在曲张静脉内的迁移，近年来，临床上开始使用超声引导合成纤维线圈填塞技术，可以有效降低易位栓塞的发生率[23]。

2.3PH的介入治疗经颈内静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)是指经颈内静脉途径插管至肝静脉，穿刺肝脏实质进入门静脉，并在肝实质内放置支架创建减压通道，以实现分流门静脉血流，从而达到降低门静脉压力目的的一种治疗方式，也是临床治疗PH及其并发症最常用的介入术式。分流道失效和肝性脑病是TIPS术后两个主要并发症，是影响TIPS中远期疗效的主要因素。已有研究[24]表明，应用聚四氟乙烯覆膜支架可有效降低分流道失效的发生率，它能将分流道血流与肝组织隔离，阻止分流道修复过程中过度增生的肉芽组织阻塞分流道，避免对血液有形成分损伤而导致血栓形成，使TIPS术后再狭窄及血栓形成等严重并发症明显减少，极大地推广了TIPS的临床应用。当药物治疗和内镜治疗无法控制EVB时，在72 h内(最好24 h内)，实施TIPS急救手术将是最合适的治疗方法[1]。

对于内镜治疗失败的胃底静脉曲张破裂出血患者，可进行经皮经肝胃冠状静脉栓塞术，联合部分脾动脉栓塞治疗效果更好，后者的优点主要在于能减少脾功能亢进引起的白细胞和血小板的减少并改善肝功能，可有效减少介入治疗带来的并发症[25]。球囊导管闭塞下逆行性静脉栓塞术(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO)是通过自发性分流道(如胃肾分流或脾肾分流等)栓塞曲张的胃底静脉，适用于严重肝性脑病及存在自发性分流道的胃底静脉曲张患者。SATO等[26]将BRTO与无水乙醇和碘化油结合，且联合内镜下组织胶及EIS治疗，随访38.3个月后胃底静脉曲张再出血控制率为100%。由此可知，与单一应用BRTO相比，介入治疗联合内镜及药物治疗有望成为一种新的治疗方法。

2.4PH的外科治疗外科治疗PH应用至今已有60年历史。肝移植被公认为是唯一能够彻底治愈肝硬化门静脉高压的手段，能从根本上解除患者门静脉高压状态和改善肝功能，适用于上消化道反复大出血、顽固性腹水、肝性脑病的终末期肝病患者。手术风险高、肝源紧缺、医疗费用高昂和医疗技术水平发展严重不平衡等因素，极大地制约了肝移植的发展。对于肝硬化PH既往无出血患者，原则上不做预防性外科治疗；当其合并EVB，经规范内科治疗无效时应行手术治疗，可考虑行门奇静脉断流术或分流术。择期外科治疗首选选择性贲门周围血管离断术联合脾切除术，随着微创外科的发展，逐渐开展了腹腔镜下选择性贲门周围血管离端术联合脾切除术，为PH患者提供了新的微创治疗手段。

3 展望

疑似PH的患者需要早期诊断。在过去几十年，内镜已成为评估PH临床预后的首选诊断工具。然而，无创性的检查方式包括：TE、MRI、CT，似乎更应该尽早应用于有门脉高压进一步发展风险的随访患者；对于那些完善弹性成像后高度怀疑有静脉曲张的患者，应行内镜检查，最终结合生化指标变化反映肝纤维化的发展。PH未来应遵循个性化治疗原则，应集中研究能改变纤维化发展过程的药物，这要求我们需开展一系列随机对照研究，并进行长期随访，以筛选能应用于肝硬化早期及肝纤维化患者的药物。

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