克罗恩病患者检测食物不耐受的临床意义

苏雅青 王承党

福建医科大学附属第一医院消化内科 消化系病研究室(350005)

克罗恩病(Crohn’s disease，CD)是一种病因不明的慢性、非特异性、穿透性肠道炎性疾病，可跳跃性累及整个消化道，临床主要表现为反复发作的腹痛、腹泻、体质量减轻等症状[1]。欧洲人群CD的年发病率最高达12.7/10万，北美为20.2/10万，亚洲和中东地区最高发病率为5.0/10万[2]，近年亚洲地区CD的发病率呈明显的上升趋势[3]。CD的病因和发病机制可能与遗传、环境、感染、免疫相互作用有关[4]。环境因素中的食物不耐受目前受到越来越多学者的关注，本文就CD与食物不耐受的关系作一综述。

一、食物不耐受

食物不耐受的概念最早于20世纪初由英国Frances Hare博士提出，他发现慢性疾病与进食有关，剔除相关食物后症状可获得改善。目前食物不耐受的发病率尚不明确，可能为5%～10%，部分地区甚至达20%[5]。不同地域因遗传特征、环境、饮食结构等不同，常见的不耐受食物种类也各不相同。有研究发现西方化的饮食结构更容易导致食物不耐受的发生[6]。

食物不耐受可无症状，也可引起各系统临床症状，包括消化、神经、皮肤、心血管等[7]。食物不耐受相关症状的发生可能是由于食物成分的药理作用、麸质不耐受、酶缺乏、转导障碍等非免疫因素以及IgG介导的免疫因素所导致[8]。

肠黏膜免疫系统不断与来自外界的食物抗原、宿主正常菌群和病原微生物相互作用，胃肠道环境自稳有赖于免疫耐受与免疫激活的相互制约。胃肠黏膜免疫系统是由多种免疫细胞、免疫因子共同构成的复杂网络体系，并与肠神经系统相互作用。其中任何一个环节发生改变，可导致免疫平衡被打破，食物抗原刺激机体产生高水平IgG抗体，可与进入肠黏膜的食物抗原结合形成免疫复合物，并激活黏膜内巨噬细胞，同时通过经典途径活化补体并趋化中性粒细胞，引发炎症继而损伤血管和周围组织[9-10]；此外免疫复合物激活的补体可直接引起肥大细胞脱颗粒，释放组胺等活性介质，加重局部细胞损伤、增加血管通透性等病理变化，放大局部炎症反应[11]。

不同于食物过敏，食物不耐受是由IgG介导的Ⅱ、Ⅲ型迟发型免疫反应，多为经常接触的食物，且症状不典型，隐匿性高，故难以被发现[12]；而食物过敏主要是由IgE介导的Ⅰ型速发型超敏反应，与食物摄入存在明显关联，因此易被发现而得到诊断[13]。

由于食物不耐受具有慢性、迁延性、隐匿性等特点，需借助检测方法以明确诊断。诊断食物不耐受的金标准为双盲安慰剂对照食物激发试验，并根据试验结果，剔除相关食物后临床症状可获得改善，但该法耗时、耗力，且日常生活中食物种类繁多，在临床上并不容易推广应用[8]。目前临床上主要采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法半定量检测血清中食物特异性IgG抗体水平，其诊断食物不耐受的敏感性和特异性分别为81.0%和87.0%[14]。该法简便、直观，但目前在临床上使用的试剂盒仅能检测14种不同的食物，且检测结果不一定与病史完全吻合，存在一定的假阴性。此外，由于食物抗原成分经烹调、消化后易发生改变[15]，也可能导致不同时期的检测结果不完全相同，但目前并无更多的临床试验来说明这一问题。

二、CD与食物不耐受的关系

饮食可影响IBD的发生、发展[16-19]。大量多不饱和脂肪酸、ω-6脂肪酸和肉类的摄入可增加CD的患病风险[16]；进食富含纤维的食物、水果有利于降低CD的发病风险并改善患者的生活质量[18]。近年研究发现IBD的食物不耐受发生率较高。动物研究[20]显示，患有IBD的狗血清中除小麦和鸡蛋外的12项食物IgG抗体水平均显著高于患有特异性皮炎组和正常组的狗(P<0.01)。CD患者的食物不耐受发生率明显高于溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)组和健康对照组[21-23]。日本一项临床研究[21]纳入了98例CD患者、50例UC患者和52名健康志愿者，并检测88种食物的血清IgG抗体水平，结果显示CD患者不耐受食物的平均种类为12.7种(0～62种，95% CI: 9.9～15.6)，UC患者为2.3种(0～27种，95% CI: 1.1～3.5),健康志愿者为0.9种(0～5种，95% CI: 0.5～1.3)，CD患者不耐受食物的种类明显高于UC和健康志愿者(P<0.000 1)。Cai等[22]的研究对79例CD患者、33例UC患者和266名健康志愿者进行了14项食物特异性IgG抗体检测，结果显示CD组和UC组的食物不耐受检出率显著高于健康志愿者(75.9%、63.6%对33.1%；P=0.000，P=0.001)，其中CD患者对鸡蛋、玉米、大米、大豆、番茄不耐受的阳性率较高。Bentz等[24]的研究亦发现CD患者的食物IgG抗体阳性率高于对照者。Wang等[25]的研究通过检测14种食物的特异性IgG水平，发现CD患者的食物特异性IgG阳性的个数明显高于UC和健康志愿者(3.9±2.4对1.3±1.3、1.2±1.1，P<0.001)，且CD患者对大米、番茄、鸡蛋、玉米、大豆不耐受的阳性率较高。由于CD患者的病变多可累及小肠，因此容易导致小肠黏膜屏障破坏，食物成分被机体免疫系统识别的机会上升，与UC相比更容易出现食物不耐受；而UC病变主要局限于结肠，当食物成分到达结肠时，经过细菌和酶的消化分解以及小肠的吸收，已成为小分子而无法被人体所识别[26-27]。

尽管食物不耐受与CD的关系密切，但两者的因果关系并不容易确定[28]。一方面，发生CD后，由于在有炎症反应的肠黏膜中不能建立起耐受机制[29]，因此推测肠道黏膜存在的低度炎症反应可能是产生食物不耐受的基础。CD患者由于肠道炎症导致肠上皮细胞的紧密连接受到破坏，肠黏膜通透性增加，使肠道抗原呈递细胞可直接与透过肠道屏障至固有层的食物抗原相结合，激活Th细胞和B细胞，引起细胞因子和sIgG表达增加[28]。另一方面，发生食物不耐受后有可能诱发或加剧CD的发生，如胃肠道感染、IgA分泌不足、酶缺乏或分泌不足等因素亦可通过影响肠道通透性、肠道免疫耐受系统、增加食物抗原性等方式，剌激黏膜免疫细胞产生食物特异性IgG抗体，并诱导进一步反应，如诱导Th1细胞和增强MHC的表达Ⅱ类分子在肠上皮细胞中的表达等方式，损伤正常肠黏膜。

三、CD患者检测食物不耐受的意义

1.食物不耐受与CD活动度的关系：国内朱兰香等[30]的研究发现，合并有肛周病变和瘘管或活动期CD患者与食物特异性IgG抗体阳性存在相关性(χ2=9.898，P=0.002；χ2=14.467，P=0.000 1)。德国一项研究[31]发现，当CD患者合并狭窄或穿透性病变时，其食物特异性IgG抗体滴度明显升高(P<0.05)。Kawaguchi等[21]的研究发现食物不耐受种类与白细胞、血小板存在正相关(χ2=0.220 7，P<0.05；χ2=0.301 8，P<0.01)，而与血白蛋白水平存在负相关(χ2=-0.215 8，P<0.05)，且食物特异性IgG阳性组CRP明显高于食物特异性IgG阴性组(P<0.05)，但食物特异性IgG种类与疾病活动度无明显相关性。Cai等[22]的研究亦发现食物不耐受的敏感程度与IBD炎症指标关系密切，食物特异性IgG阳性患者白细胞、ESR、Hs-CRP高于食物特异性IgG阴性组，但差异无统计学意义(P=0.437；P=0.160；P=0.083)；而缓解期IBD患者食物特异性IgG抗体阳性率较高(85.7%)。由此可见，食物特异性IgG阳性患者反映疾病活动状态的炎症指标较阴性者有升高的趋势，可能与CD患者肠道炎症导致肠黏膜通透性增加有关，使食物抗原暴露于肠道免疫系统的机会增加[26-27]，但结论仍需进一步研究证实。

2.食物不耐受与病变部位、病变范围的关系：Cai等[22]的研究发现当炎症仅累及小肠时，其食物特异性IgG阳性率高于累及结直肠组和全结肠累及组(82.5%对60.5%、75.9%)，但差异无统计学意义(P=0.072)。Kawaguchi等[21]的研究发现，在食物特异性IgG阳性的CD患者中，病变累及全结肠者更常见(71.4%)，其次为仅累及小肠(15.31%)、仅累及结直肠(13.27%)，但组间差异亦无统计学意义(P>0.05)。熊小伟等[32]的研究发现，CD患者食物不耐受发生率高、程度重、种类多，病变累及小肠的CD的食物不耐受发生率明显高于结肠型CD。由此可见，食物不耐受与CD病变部位、病变范围之间并不存在明显相关性，可能是当CD累及结直肠，肠道炎症也可导致其通透性增加，同时病变范围可影响食物抗原暴露程度，故食物不耐受与病变部位、病变范围的相关性仍需进一步研究证实。

3.食物特异性IgG可用于鉴别诊断：Wang等[25]的研究通过ROC曲线发现，食物特异性IgG阳性个数可用于鉴别CD与UC(AUC为0.819)、以及CD与健康志愿者(AUC为0.828)，当食物特异性IgG阳性个数为3时，其鉴别UC、健康志愿者的敏感性分别为67.58%和67.59%，特异性分别为83.50%和87.18%。但目前尚未见更多临床试验来说明这一问题。

4.指导饮食治疗：食物特异性IgG抗体的检测可用于指导CD患者的饮食调整。①排除饮食：多项研究证实通过剔除食物特异性IgG阳性的饮食后，CD患者的症状得到改善[15,21,24-25]。Bentz等[24]的一项交叉双盲试验对79例CD患者进行食物特异性IgG检测，并根据检测结果剔除重度不耐受的食物，4周后患者腹泻、腹痛、粪便性状改变等症状均明显改善。Sigall-Boneh等[33]给予47例活动期儿童CD患者剔除食物特异性IgG阳性的饮食，同时给予部分肠内营养进行治疗，6周后37例(78.7%)患者有临床应答反应，其中33例(70.2%)患者获得临床缓解，儿童CDAI评分、Harvey-Bradshaw指数均显著降低(P<0.001)。因此，剔除不耐受的食物可作为CD患者的有效干预手段。②轮回饮食：食物特异性IgG抗体阴性的食物可正常食用；轻度不耐受的食物采取轮替的方法，一般间隔5～7 d食用或忌食；中度和高度不耐受的食物应忌食[34]。③要素型或非要素型饮食：要素型制剂主要由肽类或氨基酸、单糖、脂肪酸、矿物质、维生素等组成，由于其分子质量小而无法被人体所识别，可减少食物不耐受的发生。非要素型主要由蛋白质、中链脂肪酸、淀粉、膳食纤维等组成，适用于肠道功能较好的患者。肠内营养可通过影响肠道菌群、减少肠道炎症、加强肠道屏障功能从而诱导CD缓解，也可减少食物不耐受的发生[35]。

四、结语

综上所述，IgG介导的食物不耐受可能是CD的病因之一，但两者的内在机制尚未完全阐明。食物不耐受与CD疾病活动、病变范围、病变部位之间的关系仍需进一步研究证实，及时识别并避免不耐受的食物，可能在诱导和维持CD缓解以及阻止疾病进展中发挥重要作用，这为理解CD的病理生理、发病机制和治疗模式提供了新的思路。