联苯苄唑栓的阴道粘膜刺激性研究

王钧，王璐茜，张昦昉，姚春涛，陈天焱

（吉林省药品检验所，吉林 长春 130033）

1 联苯苄唑栓

联苯苄唑栓，生产单位：吉林一正药业集团有限公司；规格：0.15 g/粒 ；批号：20110201、20110202、20110203，联苯苄唑栓阴性样品 生产单位：吉林一正药业集团有限公司；规格：20 g。市售联苯苄唑栓 生产单位：广州白云山制药股份有限公司 规格：0.15 g/粒 批号：S1001。

2 实验动物

家兔：雌雄兼用，体重2.0-2.5 kg。单笼饲养，常规饲料，不限制饮水。在试验室喂养7 天，适应环境后用于试验。来源：长春生物制品研究所有限责任公司；实验动物生产许可证号：SCXK（吉）2008-0003

3 试验方法

取25 只家兔称重，随机分为联苯苄唑栓3 组（5 只/组）、市售联苯苄唑栓组（5 只）、阴性对照组（5 只）。经过预实验确定联苯苄唑栓组给药量（联苯苄唑）为0.04 g/只[1]。

给药前将家兔仰面固定，曝露出会阴和阴道口，将光滑的大鼠灌胃针头轻柔的插入阴道4 -5 cm 处，联苯苄唑栓组家兔用注射器缓慢注入融化的联苯苄唑栓0.6 ml，市售联苯苄唑栓组按此法注入融化的市售联苯苄唑栓0.6ml，阴性对照组按此法注入融化的阴性栓剂0.6 ml。按上述方法，每日8 -9 时给药，使之与阴道粘膜接触4 h，在每次去除药物后1 小时以及再次给药前按标准表1、表2 观察记录家兔外阴充血及水肿情况并进行评分，并计算每天每只动物平均积分[2]。

连续10 d，末次给药后24、48、72 h 观察家兔外阴，观察后处死家兔。剖腹取出完整阴道，纵向切开，用生理盐水冲洗干净后肉眼观察家兔阴道粘膜是否有充血、水肿等表现并记录。选取阴道的上段、中段及下段3 个部位放入10%的福尔马林溶液中固定24 h 以上，常规脱水、石蜡包埋、切片、HE 染色后，光镜下进行组织病理学检验。观察是否出现粘膜细胞坏死脱落，淋巴细胞及中性粒细胞募集，血管扩张、充血，局部渗出增加。

4 试验结果

4.1 肉眼观察 给药期间，所有家兔饮食、活动均正常，外阴无红肿、充血现象。解剖后，所有家兔阴道组织均未出现水肿、充血现象。

表1 阴道粘膜刺激反应评分标准

表2 阴道粘膜刺激强度分级

4.2 病理观察 阴性对照组家兔阴道粘膜复层扁平上皮完整，粘膜下有大量致密结缔组织、少量血管和微量炎细胞构成真皮层，真皮层下为疏松结缔组织构成，其中有较丰富的血管。联苯苄唑栓组阴道市售联苯苄唑栓组家兔粘膜复层扁平上皮完整，未见上皮细胞变性坏死等病理性改变，粘膜下层和真皮层均未见病理性改变，联苯苄唑栓组及市售联苯苄唑栓组与阴性对照组比较无异常改变。

5 结论和讨论

表3 联苯苄唑栓多次阴道粘膜刺激性试验结果[n，%]

联苯苄唑栓连续多次给药试验中家兔阴道粘膜对凝胶未见大量炎性细胞、破损表皮等刺激因子，粘膜复层扁平上皮完整，未见上皮细胞变性坏死等病理性改变，粘膜下层和真皮层均未见病理性改变[3]。与阴性对照组及市售联苯苄唑栓组比较并无显著性差异。总体评分联苯苄唑栓对正常阴道粘膜无刺激性。值得注意的是在阴道给药过程中要避免人为粘膜刺激所产生的假阳性情况。家兔抓取过程中尽量轻柔，避免产生破损影响实验结果。

综上所述，联苯苄唑栓作为阴道制剂相对安全，用于局部给药是一种较为安全的治疗药物。