肠道微生物在精神分裂症中的研究进展

邹超杰+程宇琪

摘 要：精神分裂症是一种严重的神经精神类疾病，但病因目前尚不明确。最近研究表明，精神分裂症与全身免疫系统的改变和肠道菌群参与免疫反应有关，肠道微生物菌群组成和数量的变化会通过肠道菌群-肠-脑轴影响人类的认知和社会行为，这意味着肠道菌群在精神分裂症患者中可能起着重要的作用，并有望成为精神分裂症新的治疗靶点。本文综述了肠道菌群与精神分裂症相关性研究进展，这为预防和治疗精神分裂症等精神障碍类疾病的研究发展提供了新的思路。

关键词：精神分裂症；肠道微生物；肠道菌群-肠-脑轴；中枢神经系统

中图分类号：R749.3 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.011

文章编号：1006-1959（2018）02-0029-05

Abstract：Schizophrenia is a serious neuropsychiatric disease，but the etiology is still unclear.Recent studies have shown that schizophrenia is related to changes in the systemic immune system and the involvement of intestinal flora in the immune response.Changes in the composition and number of intestinal microflora may affect human cognitive and social behavior through the gut flora-gut-brain axis，which means that intestinal flora may play an important role in schizophrenia patients.It is expected to be a new therapeutic target for schizophrenia.This article reviews the research progress of the relationship between intestinal flora and schizophrenia.This provides a new idea for the research and development of the prevention and treatment of schizophrenia and other mental disorders.

Key words：Schizophrenia；Gut microbiota；Gut flora-gut-brain axis；Central nervous system

精神分裂症（Schizophrenia，SZ）是一类由多基因与社会环境因素相互作用所导致的复杂精神类疾病，其临床症状主要分为以下几方面：情感失调（affective dysregulation）、精神错乱（psychosis）、阳性和阴性症状（positive and negative symptoms）及认知缺陷[1]。精神分裂症已成为一个世界性的公众健康问题，发病率高且难以完全达到临床治愈，造成了大量的个人及社会负担。尽管经过了几十年的研究，但是精神分裂症的发病机理和病理机制至今尚未完全阐明。现阶段对精神分裂症的药物治疗靶点主要集中在多巴胺系统和谷氨酸受体系统，对于部分精神分裂症患者而言，这样的药物治疗只有部分有效甚至无效，因此，开发出具有替代性、更好疗效的精神分裂症药物治疗靶点是非常有必要的。最近的一些研究表明，肠道微生物菌群群落组成和数量的紊乱会影响机体的免疫系统和中枢神经系统，从而对认知和行为等方面产生影响。同时，研究发现人体免疫系统活化和精神分裂症发病有着密切的联系，这意味着肠道和大脑之间存在复杂的相互作用，肠道菌群和各种中枢神经系统疾病密切相关[2]，肠道微生物菌群有望成为精神分裂症潜在的治疗靶点，为今后的治疗尤其是精神分裂症的临床治疗提供了新的思路。本文主要对精神分裂症和肠道菌群之间相关性研究进展做如下综述。

1脑-肠-轴

肠道微生物菌群种类及数目繁多，其组成和数量的改变与肥胖、2型糖尿病、炎症性肠病等疾病的发生密切相关，肠道不仅是人体的消化器官之一，还是人体内最大的免疫器官，肠道菌群和人体健康息息相关。肠道微生物菌群的作用得到越来越多研究者的重视。2008年，Romijn等人提出了脑-肠-轴的概念[3]，由于肠道微生物菌群与宿主之间的密切关系，这一概念迅速得到了学术界的认可并成为了近几年来肠道微生态研究的重点。该概念认为中枢神经系统（central nervous system，CNS）能直接调控肠道功能和内环境的稳态，反过来，肠道微生物菌群的组成和数量等的紊乱也会对中枢神经系统和神经细胞造成影响，同时该过程还能参与神经系统的发育和调控，影响与神经系统相关疾病的发生和发展。其中，大脑和肠道微生物菌群之间能够通过多种途径来实现连接，比如肠道神经系统（enteric nervous system，ENS）、迷走神经、免疫系统和肠道菌群的代谢过程等。迷走神经能控制多种器官的功能，如心率和肠道蠕动等，同时迷走神经也能向中枢神经系统传递外周免疫信号。在小鼠中实行迷走神经切断术后，小鼠肠道菌群失调且无法参与对行为的调节[4]。益生菌被证实能够在一定程度上调节肠道菌群稳态，但是研究发现即使给切断迷走神经的小鼠喂养一定量的益生菌后，其行为缺陷也并未出现改善，迷走神经在脑-肠-轴连接过程中的重要性再一次得到了证实。

肠道微生物菌群能直接参与对大脑神经系统的调控。哺乳动物出生时，其肠道环境处于一个相对无菌的状态，新生儿出生一段时间后，其肠道中会出现多种多样的微生物菌群，这些来自环境中的微生物菌群被证明在其大脑发育过程中起着重要的作用[5]。母体的妊娠期、分娩方式和新生儿的饮食情况会直接关系到其出生后肠道微生物菌群的組成[6]。动物模型中的实验发现，微生物菌群还能通过下丘脑-垂体-肾上腺通路参与调控大脑中的神经营养因子和蛋白质，如脑源性神经营养因子（BDNF）、突触小泡蛋白和psd-95等，这些神经营养因子和蛋白质都被证明参与到大脑发育和突触可塑性的过程[7]。实验发现，在去除肠道菌群的小鼠中大脑皮层和海马中，BDNF和NMDA受体的表达水平和对照组相比显著性地降低[8]，NMDA受体是一类谷氨酸受体并参与调控和学习记忆相关的神经突触可塑性，这些证据说明肠道菌群能直接影响中枢神经系统，尤其是大脑的发育过程。endprint

此外，肠道微生物菌群还可以直接对免疫系统造成影响，因此，免疫激活可能是肠道菌群向中枢神经系统传递信息的途径[9]。该途径的实现可以依靠于迷走神经、短链脂肪酸和一些可溶性介质在肠道和大脑之间提供的双向通讯通路[10]。肠道菌群还可以通过促进T细胞的积累和转化来增强药物的抗肿瘤免疫效果[11]。小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，研究发现，肠道菌群的代谢改变能调节小胶质细胞的成熟和功能，从而影响中枢神经系统的功能[12]。这些研究说明肠道菌群对生物体的免疫功能起着至关重要的作用，免疫系统在维持肠道稳态及机体健康中起着重要作用。

2肠道菌群和精神分裂症

全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）发现了大量的精神分裂症高危候选基因[13]，虽然已鉴定的精神分裂症高危基因只占了其中的一小部分，但是这些已知的基因位点中很大部分被认为参与人体炎症和免疫反应的调节。先前的一些研究表明精神分裂症与全身免疫系统的改变有关，如低度慢性症（血浆细胞因子、可溶性细胞因子受体、趋化因子增加等）和T细胞的激活等[2，14]。在精神分裂症患者中，低度炎症状态普遍存在[15]，尽管这种炎症起源的机制还不清楚，但是最近和以往的研究均表明此症状的发生和肠道菌群的失调相关。关于肠道炎症和精神分裂症之间的研究最早开始于1953年，Buscain等人对82位精神分裂症患者进行了尸检研究，结果表明50%的精神分裂症患者同时患有胃炎，88%的患者同时患有肠炎，92%的患者患有结肠炎[16]。相反地，被诊断为肠易激综合症（irritable bowel syndrome，IBS）的患者同時伴有精神类疾病的概率高达54%～94%[17]，其中伴有精神分裂症的概率高达20%[18]。这意味着肠道微生物菌群和精神分裂症之间有着直接、紧密的联系，有人猜测这可能的机制是肠道菌群通过移位进入到体循环从而引起低度炎症的发生[19]。在这个过程中，许多生物指标被证实能表征精神分裂症病理生理过程中肠道炎症的作用，而这些生物标志物的检测通常基于炎症过程中微生物菌群的移位过程。例如，精神分裂症患者中抗酿酒酵母的抗体水平提高了，尤其是在精神分裂症的发病初期，这种变化尤为明显[20]。随后对不同肠道共生酵母菌株的变化进行了研究，发现白色念珠菌的抗体水平在精神分裂症患者中没有显著性的变化，但是在患有胃肠道炎症的患者中有明显的变化[21]。

此外，精神分裂症现在公认的主要病理之一就是NMDA受体的功能退化，NMDA受体能参与调控动物体的脑内突触形成进而影响学习记忆。NMDA受体的表达改变已被证实能造成精神分裂症患者的认知功能障碍，通过动物实验表明，给小鼠喂NMDA受体拮抗剂能使其产生类精神分裂症的行为表型。当宿主NMDA受体的功能提高时，产生类精神分裂症表型的小鼠行为表现会得到改善，认知功能也会有所提高[22]。同时，脑源性神经营养因子BDNF表达水平的变化被认为是精神分裂症患者表现出认知缺陷的分子机制之一[23]，一些研究在精神分裂症患者死后检测其大脑中的BDNF表达水平，结果发现患者大脑皮层区域的BDNF表达水平显著高于正常人，但患者背侧前额叶皮层中BDNF的mRNA表达水平和BDNF蛋白表达水平显著性的降低[24]，同时还发现患者脑中的海马区域神经营养蛋白的表达水平显著性低于对照组[25]。这意味着精神分裂症的发病与BDNF和NMDA的表达水平有着直接的联系，而肠道微生物菌群能通过改变大脑中BDNF和NMDA的表达水平，从而间接地参与对精神分裂症的调控。另外，成年个体的海马和侧脑室具有产生新生神经元的功能，而肠道微生物菌群还会通过改变成年小鼠的海马神经发生来影响神经系统，进而影响学习记忆[26]，这进一步证明了肠道微生物菌群和精神分裂症之间的紧密联系。

3肠道菌群和精神分裂症治疗

某些药物，如苯环己哌啶（phencyclidine，PCP）能直接诱导小鼠产生类精神分裂症行为表型，如认知缺陷、多动等[27]，之后进一步研究发现苯环己哌啶的慢性长期诱导同时还会引起小鼠肠道微生物菌群的显著性变化，而且这种改变和小鼠的学习记忆表型密切相关[28]。有趣的是，用抗生素类药物如青霉素能消除小鼠中这些由苯环己哌啶引起的记忆缺陷。而临床上广泛使用的抗精神病类药物奥氮平在服用一段时间后，能引起大鼠体内肠道菌群的显著性变化，同时这些常见抗精神病类药物长期使用引起体重的增加也被证实和肠道微生物菌群的变化有着密切的联系[29-30]。这些证据进一步为肠道菌群和精神分裂症之间的联系提供了新的支持，越来越多的研究也集中于抗精神病类药物对肠道菌群群落组成的影响[31]。

在精神分裂症患者中，益生菌也是一大研究热点。最近的研究表明，在首发精神分裂症患者中，其肠道中乳酸菌的数量显著增加，其数量增加的强度和精神分裂症的一些症状严重程度有显著性的相关性，在12个月的治疗期间，其肠道乳酸菌的数量也出现了一定程度的相应变化[32]。有临床证据证明了在动物模型和人体中益生菌在减少焦虑、减轻压力和调节情绪等方面的作用，如双歧杆菌R0175和乳杆菌R0052能有效改善大鼠发生心肌梗死后出现的抑郁症状并能恢复其肠道的通透性[33]。在人体双盲实验中，志愿者口服双歧杆菌R0175和乳杆菌R0052的益生菌制剂后其抑郁症状及情绪得到了明显的改善[34]，该益生菌制剂的作用机制尚不明确，但是Cryan等人猜测它可能与减少促炎细胞因子的影响以及通过直接影响B族维生素、ω-3脂肪酸和矿物质的营养状态的改变有关[35]。在精神分裂症患者中通常会出现压力增大，营养状况受损，炎症免疫反应增加等情况，这意味着益生菌干预在这个过程中存在潜在的治疗效果和应用前景。同时，益生菌也在动物模型中被证明在改善肥胖过程中有重要作用，健康的超重人群服用加氏乳杆菌SBT2055能有效减少腹部脂肪和皮下脂肪[36]，在大鼠中联合应用抗生素治疗能改善由于长期服用奥氮平等抗精神类药物引起的肠道菌群变化，同时还能有效改善由长期服用奥氮平所引起的代谢紊乱，如体重增加、内脏脂肪沉积、血脂升高、免疫反应加剧等副作用。这些实验说明益生菌在改善由于长期使用抗精神病类药物引起的副作用中也有着广泛的开发和应用前景。endprint

個体饮食结构的变化能引起肠道菌群组成和功能上的变化，这些变化反过来可以影响先天性和获得性的免疫反应[37]。近年来的研究表明，无谷蛋白的饮食习惯能改善精神分裂症患者的症状[38]，一些出院后的患者称抑制谷蛋白的摄取，如远离谷类、高蛋白类食物能有效缓解精神分裂症的症状[39]，但是这并不能排除个体谷蛋白敏感性上的差异，还需要进行大量的流行病学研究和临床试验来进一步确认谷蛋白和精神分裂症之间的联系和可能存在的分子机制。另外，粪便移植是最早被发现能改善肠道菌群稳态的方式，在无肠道菌群的小鼠中分别移植健康小鼠和患病小鼠的粪便，受试小鼠会表现出和粪便供体小鼠类似的肠道菌群组成和行为表型。尽管现阶段尚未有研究全面揭示精神分裂症患者的肠道菌群组成，但是相比于传统的抗精神病药物治疗，通过口服微生物制剂或进行微生物移植从而改变肠道微生物菌群的组成有望成为更方便、更有效且低毒性的精神分裂症治疗新策略。

4总结

肠道微生物菌群和精神分裂症之间存在着紧密的联系，该联系的实现依赖于脑-肠-轴的功能，肠道微生物菌群能够通过调节大脑神经发育、免疫功能、菌群代谢过程等方面影响精神分裂症患者的认知和行为。虽然部分肠道菌群失调和精神分裂症之间的联系已被证实，但是由于肠道菌群数量、种类的复杂性，鉴定某种特异菌群和精神分裂症之间的联系也是复杂多变的，也可能是一种非特异性的联系，而不是因果关系。同时有证据表明，益生菌等肠道菌群在提高精神分裂症患者免疫反应、改善患者认知功能上的作用，这为肠道微生物菌群在预防或治疗精神分裂症等精神类疾病提供了新的靶点和思路。

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收稿日期：2017-11-7；修回日期：2017-11-14

編辑/杨倩endprint