1-(苯氧乙酰基)-3-芳基咪唑啉-2,4-二酮类化合物的合成及除草活性

韩金涛，王秀丽，刘 钰，丛云波，董文凯，柴洪伟，李旭坤

（山东省农药科学研究院，山东省化学农药重点实验室，济南 250100）

咪唑啉酮类除草剂是由美国氰胺公司（现巴斯夫）开发成功的一类高效低毒产品，主要用于大豆田除草。其作用机理与磺酰脲类除草剂类似，通过抑制乙酰乳酸合成酶（ALS），导致侧链氨基酸的生物合成受阻而使杂草死亡[1]。上市之初，该类除草剂因其广谱、高效而迅速占领市场，近年来由于草甘膦抗性杂草逐年增多，以及抗咪唑啉酮类除草剂作物（Clearfield）的上市，此类除草剂迎来了新的发展机遇。咪唑啉酮类除草剂2009—2014年复合增长率为8.4%[2]。

咪唑啉酮类除草剂按其结构主要分为咪唑啉-4-酮和咪唑啉-2,4-二酮，目前6个商品化的咪唑啉酮类品种，均具有咪唑啉-4-酮结构。它们分别是咪唑烟酸（imazapyr）、咪唑乙烟酸（imazethapyr）、咪草酸（imazamethabenz-methyl）、咪唑喹啉酸（imazaquin)、甲氧咪草烟（imazamox）和甲咪唑烟酸（imazapic）。咪唑啉-2,4-二酮虽然至今没有商品化产品，但其衍生物的除草活性已有报道[3-6]。例如，化合物Hydantocidin的除草活性与草甘膦相当，是腺苷酸琥珀酸合成酶（AdSS）的天然抑制剂，能够阻断植物体内嘌呤的合成而造成杂草死亡[7]。已有的构效关系研究表明，咪唑啉酮结构单元是Hydantocidin发挥除草活性的关键部位之一[8]。笔者在前期的研究工作中合成了一系列咪唑啉-2,4-二酮类衍生物，发现了一些具有潜在除草活性的化合物[9-11]。本文在前期工作基础上，根据活性亚结构单元拼接原理，将苯氧乙酰结构单元引入到咪唑啉-2,4-二酮分子结构中，设计、合成了12个未见文献报道的1-(取代苯氧乙酰基)-3-取代芳基咪唑啉-2,4-二酮类化合物（合成路线见图1），并对其除草活性进行了测定，以期发现新的、高除草活性的咪唑啉-2,4-二酮类化合物。

图1 目标化合物的合成路线

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

WRS-2微机熔点仪、Bruker DPX 300 MHz核磁共振仪（以CDCl3为溶剂，TMS为内标）、Shimadzu IR-435红外光谱仪（KBr压片法）。氨基酸、苯胺、氢氧化钠等主要化学试剂为国产化学纯；三乙胺经过重新蒸馏后使用；二氯甲烷经过干燥处理。

1.2 1-(取代苯氧乙酰基)-3-取代芳基咪唑啉-2,4-二酮系列化合物的合成

1.2.1 苯基异氰酸酯（中间体2）的合成[12]

以4-氯苯基异氰酸酯的合成为例。称取44.0 g（0.15 mol）固体三光气，溶于500 mL 1,2-二氯乙烷中，冰浴搅拌，慢慢滴加含28.0 g（0.22 mol）对氯苯胺的100 mL 1,2-二氯乙烷溶液，温度保持在5℃以下。滴加过程中，逐渐有白色不溶物析出，滴加完毕后，室温搅拌1 h。然后升温至88℃，回流反应4 h，反应液逐渐变为澄清。TLC监测对氯苯胺反应完毕后，将1,2-二氯乙烷蒸除，得黄色油状物，产物不经分离，直接投入下步反应。

1.2.2 3-取代芳基-5-烷基咪唑啉-2,4-二酮（中间体3）的合成[13]

以3-(4-氯苯基)-5-异丙基咪唑啉-2,4-二酮的合成为例。在150 mL三颈瓶中，加入11.7 g（0.10 mol）缬氨酸、4.4 g（0.11 mol）固体NaOH、100 mL蒸馏水，搅拌溶解，滴加含15.4 g（0.10 mol）4-氯苯基异氰酸酯的丙酮溶液（30 mL），30 min滴加完毕。室温搅拌20 min后升温到40℃继续搅拌2 h，TLC监测。过滤除去不溶物，滤液加入浓盐酸调至pH值接近1时有白色固体析出。固液加热至106～110℃，回流2 h。冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用蒸馏水洗至中性，干燥后称重，得白色粉末状固体20.4 g，产率80.5%，熔点161.4～163.1℃。

其它中间体按此方法合成。

1.2.3 酰氯（中间体4）的合成[14]

以2,4-二氯苯氧乙酰氯的制备为例。在250 mL三颈烧瓶中，加入22 g（0.10 mol）2,4-二氯苯氧乙酸、5滴DMF，装上回流冷凝管、温度计和10%NaOH水溶液的气体吸收装置。磁力搅拌下加入40 mL新蒸的二氯亚砜，加热回流至无气体逸出，反应体系为黄色澄清溶液。把反应液转入100 mL圆底烧瓶中，回收过量的二氯亚砜。产物不经分离，直接投入下步反应。

其它酰氯按照此方法合成。

1.2.4 1-(取代苯氧乙酰基)-3-芳基-5-烷基咪唑啉-2,4-二酮（化合物H）的合成

以1-(2,4-二氯苯氧乙酰基)-3-(4-氯苯基)-5-异丙基咪唑啉-2,4-二酮（H5）的合成为例。在装有磁力搅拌、低温温度计、氯化钙干燥管及恒压滴液漏斗的150 mL的三颈瓶中，加入0.76 g（3 mmol）中间体3-(4-氯苯基)-5-异丙基咪唑啉-2,4-二酮、0.6 g（6 mmol）三乙胺和20 mL二氯甲烷，冰盐浴冷却至0℃左右。搅拌下滴加0.73 g（3 mmol）2,4-二氯苯氧乙酰氯和15 mL二氯甲烷的混合液，30 min滴加完毕。撤除冰盐浴，使反应液温度回升到室温，继续搅拌反应2 h，TLC跟踪至原料反应完全。反应液先用饱和NaHCO3水溶液洗涤至弱碱性，再用饱和食盐水和蒸馏水各洗涤1次，所得有机相用无水Na2SO4干燥过夜。过滤，减压蒸除溶剂，残余物柱层析（V石油醚∶V乙酸乙酯=3∶1），得到白色固体，干燥称重1.13 g，收率83.1%。

其它目标产物按照此方法合成。

目标化合物的主要理化数据见表1，核磁、红外数据见表2。

表1 目标化合物的理化数据

表2 目标化合物的核磁、红外数据

2 结果与讨论

2.1 化合物的合成及波谱特征

3-取代芳基-5-烷基咪唑啉-2,4-二酮类化合物的文献报道合成方法采用分步法[13]。异氰酸酯与氨基酸在碱性条件下反应，酸化后首先得到固体取代酰基脲，将取代酰基脲分离，转移至酸性溶液中加热后关环得到目标物。2步反应都需要消耗大量的酸，并且操作较为繁琐。本研究在实际操作时将2步反应合并为1步，将酸化后的取代酰基脲溶液（pH值≈1）直接加热回流得到目标产物，减少了浓盐酸的用量，精简了反应步骤，3-取代芳基-5-烷基咪唑啉-2,4-二酮类化合物（中间体3）的收率均在80%以上。

在目标化合物的1H NMR谱图中，δ 6.7～7.5范围内为杂环咪唑啉-2,4-二酮N-1以及N-3位取代芳环上的氢；δ 5.25处为苯氧乙酸基团中亚甲基的2个氢，由于受到氧原子的诱导效应而向低场移动；δ 4.70左右为咪唑啉酮环上次甲基的氢，受到邻位质子作用，发生耦合形成多重峰。以目标化合物H5的结构为例，δ6.80-7.41范围内分布着2个氯原子取代的苯环上的3个氢，其中δ 7.41处为3-位苯环上的氢，δ 7.16处的2重峰为5-位苯环上的氢，耦合常数为J=8.7 Hz，δ 6.82处的2重峰为6-位苯环上的氢，耦合常数J=8.7 Hz；δ 5.31处为苯氧乙酸基团中次甲基的2个氢，由于受到氧原子的诱导效应而向低场移动；δ 4.68处的2重峰为咪唑啉酮环上次甲基的氢，受到邻位质子作用耦合成双峰，J=3.3 Hz；δ 2.63-2.78处为咪唑啉-2,4-二酮5-位异丙基上次甲基的氢；δ 1.26和0.97处的2个峰为异丙基中2个甲基的氢。

在目标化合物的红外光谱中，2 960 cm-1附近有-CH3、-CH2的伸缩振动吸收峰，1 748 cm-1附近有明显的-CO伸缩振动吸收峰，1 470-1 600 cm-1有苯环碳骨架伸缩振动吸收峰，1 090 cm-1附近有C-O-C不对称伸缩振动吸收峰。

2.2 化合物的生物活性

以稗草和油菜作为测试对象，采用平皿法对目标化合物进行生物活性测试。以2,4-滴为对照药剂，并设空白对照（CK），结果见表3。

表3 目标化合物在100 mg/L下对油菜和稗草的抑制率 %

初步生物活性测试结果表明：在100 mg/L质量浓度下，化合物H3、H5对油菜的根长和株高有良好的抑制作用，抑制率达100%。除目标化合物H7、H8对稗草根的抑制作用稍弱外，其余目标化合物对油菜和稗草的根、茎抑制率均在80%以上。其中化合物H1、H2、H3、H5、H6、H9、H11对稗草的抑制效果好于对照药剂2,4-滴；化合物H3、H5、H10、H11、H12对油菜的抑制效果好于对照药剂。总体而言，目标化合物对双子叶植物油菜的抑制效果好于对单子叶植物稗草，目标化合物具有一定的选择性。对稗草来说，化合物H2、H5、H11均表现出较好的除草活性，说明在其它取代基相同的条件下，咪唑啉-2,4-二酮5-位为CH(CH3)2时的活性好于CH2CH(CH3)2和CH2CH2SCH3；对油菜的除草活性而言，咪唑啉-2,4二酮1-位为2,4-二氯苯氧乙酰基的活性与4-氯苯氧乙酰基的活性相当。

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