踝关节大骨节病的相关研究进展

刘艳君+刘时璋

摘 要：大骨节病发病越早，症状和体征愈著；典型表现为身材矮小和四肢关节对称发病，特别是负重关节如膝关节和踝关节。现病区成年人踝关节大骨节病临床症状逐渐表现出来，严重影响患者的生活，大多临床医师对踝关节大骨节病认识不够全面，在临床诊治中容易漏诊、误诊。現本文针对踝关节大骨节的病因、影像学改变及鉴别诊断作一综述。

关键词：大骨节病；踝关节；影像表现

中图分类号：R684.1 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.01.015

文章编号：1006-1959（2018）01-0038-05

Research Progress on Major Anklebone Bone Nodal Disease

LIU Yan-jun1，LIU Shi-zhang2

（1.Xi'an Medical College，Xi'an 710068，Shaanxi，China；

2.Department of Orthopedics，Shaanxi Provincial People's Hospital，Xi'an 710068， Shaanxi，China）

Abstract：Kashin-Beck disease incidence of earlier，more symptoms and signs；typical short stature and limb symmetry in the incidence，especially in heavily loaded joints such as the knee and ankle joints.The adults ward ankle KBD clinical symptoms gradually appear，seriously affect the patient's life，most clinicians lack of comprehensive understanding of the ankle Kashin Beck disease，easily missed diagnosis，misdiagnosis in clinical diagnosis and treatment.This article aimed at the causes of ankle kaschinbeck disease，imaging changes and differential diagnosis are reviewed.

Key words：Kaschin-Beck disease；Ankle joint；Imaging manifestations

大骨节病（kashin-beck disease， KBD） 是一种好发于儿童和青少年的以关节软骨变性、坏死为主要病变的慢性地方性、变形性骨关节疾病。在该病晚期， 继关节软骨变性、坏死而出现关节周围代偿性软骨及骨质增生， 使关节周径显著增粗变形， 故我国称之为大骨节病[1]。本病起初由俄国医师Kashin 和Beck 先后报道， 因而又称Kashin-Beck病。大骨节病主要分布在西伯利亚东南部、西藏、蒙古、中国北部、朝鲜等这一狭长地带[2]。大骨病主要侵犯生长期的儿童和青少年，成人大骨节病是儿童期大骨节病的后遗骨关节病[3]。大骨节病发病越早，症状和体征愈著；典型表现为身材矮小和四肢关节对称发病，特别是负重关节如膝关节和踝关节[4]。大骨节病的主要病理机制为骺板软骨和关节软骨的变性与坏死，导致干骺早闭、骨断膨大、变形[3-4]。全身各骨都可以发生变性、坏死，其病理改变主要有两种改变，一种为原发病理改变，即在骨发育期中，骺软骨、骺板软骨和关节软骨的多发对称性变性、坏死，包括软骨细胞改变萎缩、变性、坏死，此属于软骨营养不良性变化，即软骨退行变；另一种为继发病理改变，即为软骨坏死后的继发修复改变，包括坏死病灶区的成骨障碍、坏死病灶周围存活的软骨细胞增生，可形成大的软骨细胞团，以及坏死灶内坏死物质的吸收、清除、机化、钙化、和骨化[3，5]。既往许多研究已经对KBD 好发部位（上肢、手指、腕关节、膝关节）的X片改变进行详细报道[6-8]，但关于踝关节的影像学表现方面的系统报道较少，而大多临床医师对踝关节大骨节病的影像学表现认识不够全面，在临床诊治中容易漏诊、误诊。本文就大骨节病的病因、踝关节大骨节病的影像学表现及其鉴别诊断，做以下论述。

1病因学

虽然关于大骨节病大部分病理生理性质已知，但是病因仍不明确[9]。该疾病通常被认为与多种因素（如环境、营养、免疫、基因、感染等）有关[10-11]，然而临床大骨节病不仅是一种地方病，同时也是许多其他非流行因素综合作用的结果，其中包含年龄、生物力学改变、关节损伤和继发性骨关节炎[12]。

1.1微量元素的缺乏 硒是人体内必需的营养元素之一， 参与体内多种代谢生理活动，随着对大骨节病的发病机制的不断深入研究， 发现硒在大骨节病发病中起着重要作用。刘玲等[13]对四川阿坝州大骨节病病区居民的各种元素摄入水平进行多阶段随机抽样调查发现，病区村和非病区村多种微量元素的人均日摄入量低于国家推荐标准或者适宜摄入量。王权等[14]对KBD病区及非病区外环境中硒元素的差异及健康人与大骨节病患者体内硒元素代谢情况的差异进行Meta分析，剔除异质性较大的数据后，结果表明大骨节病区的饮水、土壤、小麦、玉米等中的硒含量低于非病区；病区患者的全血、血清、尿及毛发中硒水平均低于病区健康人。谢龙等[15]对西安市多个大骨节病历史病区127个村7岁以上人群开展大骨节病病区调查，同时对病区与非病区外环境的硒水平与大骨节病的关系进行分析，相关分析显示西安市大骨节病病区土壤和小麦硒含量比非病区的低，不同病区之间外环境硒含量也有差异；病情越重，外环境硒含量越低，且小麦和土壤硒含量与大骨节病患病呈负相关，玉米硒含量与大骨节病患病无关。因此，硒元素的缺乏被认为是大骨节病的重要环境危险因素，同时硒补充剂的应用使大骨节病得防治取得了较为理想的效果[16]，这些都有力地证明了大骨节病与微量元素硒的缺乏有必然联系。endprint

1.2食物真菌毒素污染 研究发现与KBD发病有关系的真菌毒素有T-2毒素、雪腐镰刀菌烯醇（NIV）毒素、脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）毒素、串珠镰刀菌素（MON）毒素、丁烯酸内酯（BUT）毒素[17]。Guan等[18]通过建立低硒条件下T-2毒素中毒大鼠KBD动物模型观察大鼠关节软骨病理发现，低硒加T-2毒素组大鼠在骨质交界处的软骨组织中可见深层片状坏死，关节软骨坏死灶近骨缘可出现数层重叠的波纹状钙化线，钙化线下肥大细胞数量减少甚至消失，钙化线上下细胞排列紊乱。Yang HJ等[19]研究发现T-2毒素在缺硒状态下能诱导软骨细胞的凋亡。何颖等[20]通过T-2毒素和T-2毒素+硒分别作用于ITS（常规培养基含1%ITS）诱导的鼠软骨前体细胞系ATDC5细胞来测T-2毒素和硒对软骨不同分化层细胞增殖的影响，发现当ITS诱导21 d后，ATDC5细胞对T-2毒素的敏感性低于其他不同分化层细胞，加硒后对T-2毒素的敏感性仍低于其他不同分化层细胞；该实验提示T-2毒素极有可能通过血液进人骨髓等途径后进入软骨深层，从而使深层细胞首先发生坏死，同时为大骨节病软骨层坏死的机制提供了新的线索。李锦等[21]研究表明：NIV毒素作用于入骨细胞后对软骨细胞骨架蛋白的结构和分布均有明显的改变，随着毒素浓度的升高，到中、高浓度时（0.2 μg/ml、0.4 μg/ml），软骨细胞骨架蛋白将出现不可逆的改变，在HE染色下可看到有软骨细胞的坏死。

1.3饮用水有机物中毒 饮用水有机物中毒是指病区饮用水被植物分解残骸腐殖酸污染从而导致人体发生的一种慢性中毒性疾病。调查研究表明，病区饮用水中腐殖质酸含量较非病区高[22]。腐殖酸对软骨中Ⅱ型胶原蛋白的直接损伤作用，能干扰软骨细胞中胶原蛋白的合成，同时还影响蛋白多糖的合成和分泌，抑制半乳糖基羟化糖基化转移酶的活性，干扰胶原细胞的翻译后修饰过程，最终导致软骨的营养不良， 引起过早的萎缩、退变[23]。

1.4基因Kenjiro I[24] 研究表明，大骨节病与染色体短串联重复序列的变异体有关。另外有研究发现，大骨节病软骨细胞的损害与多个基因通路和细胞转导信号的异常有关；且大骨节病区患者的D12S1638和D12S367 等位基因分布与病区非大骨节病患者和非病区正常人有明显差异[25]。Yang Z等[26]通过对6个家庭中均患有大骨节病的19人的基因进行分析发现，HLA-DRB1和CD2AP基因是大骨节病的易感基因。Zhang F 等[27]研究发现，ABI3BP基因是KBD的新型易感基因。王卓偉[28]等对大骨节病差异表达基因PAPSS2在MC3T3-E1细胞成骨样分化过程中的表达及其对碱性磷酸酶（ALP）活性和细胞矿化的影响进行研究发现，PAPSS2可调节成骨细胞ALP活性和细胞矿化作用，其异常表达可能会导致大骨节病骨骼病变。Shi等[29]通过对274例KBD患者和248例对照组人群COL9A1、COL9A2、COL9A3基因单核苷酸多态性（SNP）进行测定，发现COL9A1基因的rs6910140多态性与KBD显著相关，说明COL9A1基因在KBD发展中有重要作用。

1.5炎症反应 长期流行病学调查研究发现，KBD是一种非炎症性疾病，但有研究者在大骨节患者的关节滑液[30-32]和血清[33-35]中发现了炎症因子。Sokolove J L[36]等研究表明，大骨节病是软骨细胞凋亡、软骨损伤、衰老和免疫反应的共同作用的结果，与骨关节炎相似，炎症在大骨节病的进展中起着推动作用。Jing Han[12]等认为，了解大骨节病不仅是一种地方病，也是一种炎症性疾病，这可以帮助我们了解大骨节病在发生、发展过程中炎症反应的作用，同时并寻求一种可能的解释来说明在大骨节病进展中的环境因素和环境应答基因及蛋白质表达之间的相互作用。

2踝关节影像学表现

成人大骨节病是儿童期大骨节病的后遗骨关节病，踝关节大骨节病的诊断主要依据X 线检查，其X 线片有如下表现。

2.1胫骨远端 患者因儿童时期多有胫骨干骺端肥大、囊变、边缘硬化，凹陷等改变，到成人发病时一般有胫骨远端粗大、骨赘形成，前后径増宽呈号角征或烟囱征，胫距关节边缘硬化、关节面模糊、关节间隙模糊（最常见）、变窄、消失[37-39]。

2.2距骨 一般改变为体积小而密度増高不均，距骨滑车硬化、低平、塌陷、甚至畸形、关节面硬化并凸凹不平，距骨颈缩短、距骨头上翘[3，37-40]。

2.3跟骨 一般改变为硬化、畸形、短缩、严重短缩、载距突变浅甚至消失，跟骨角变小，跟骨结节向跟骨后端移位，跟距关节间隙模糊（最常见）、变窄、消失，跟骨长度、长度与高度比率均变小，且长度、长度与高度比率的改变有临床意义[37，40，41]。Zeng Yi[37]等通过对跟骨长度、高度、长度与高度比率、结节关节角、前角、跖角的测量并与疫区正常人相比发现跟骨长度、长度与高度比率改变有临床意义，而跟骨高度、结节关节角、前角、跖角的改变无临床意义。

2.4足舟骨 一般改变为硬化、囊变、畸形，舟状改变、皮质变薄、前后径缩短，足弓变小、扁平；舟距关节边缘硬化、骨刺形成，舟距关节间隙减小甚至消失[3，37，38，41]。

踝关节的X线片改变虽然有以上多种表现，许多临床影像学资料表明距骨短小、凹陷、畸形，跟骨短缩畸形，足弓扁平，胫骨远端前后径延长畸形可认为是KBD病踝关节X片的特征性改变[37，41]，这些特征性改变对踝关节大骨节病的诊断起决定性作用。

3鉴别诊断

在X线片上，成人大骨节病踝关节部病变需与类风湿性关节炎、踝关节陈旧骨折并创伤性关节、距骨缺血性坏死、神经性关节病相鉴别。

3.1类风湿性关节炎 类风湿性关节炎好发于四肢小关节，中晚期类风湿性关节炎患者踝关节X 线表现为关节周围骨质疏松、关节间隙变窄、软骨下小囊肿样骨破坏、边缘侵蚀性骨破坏及关节半脱位等；而成人大骨节病患者无明显的骨质疏松，胫距骨关节面硬化，且有骨端增大，胫骨远端粗大、骨赘形成，前后径増宽呈号角征或烟囱征，胫距关节边缘硬化、关节间隙模糊、变窄、消失，再结合类风湿因子等实验室检查即可鉴别[42]。endprint

3.2踝关节陈旧骨折并创伤性关节炎 踝关节陈旧骨折并创伤性关节炎患者跟骨骨折后畸形愈合导致跟骨明显变短，创伤性关节炎导致胫骨下端粗大，与踝关节大骨节病相似，但距骨形态改变不明显，无大骨节病的距骨滑车硬化、低平、塌陷、甚至畸形、关节面硬化并凸凹不平，距骨颈缩短、距骨头上翘，足弓扁平及跟骨角变小等特征性影像学表现；另踝关节陈旧骨折并创伤性关节炎多有外伤病史，X 线片可见其足部多发跖骨陈旧骨折骨性愈合表现，创伤性踝关节炎患者因创伤原因，大多数是非对称性且临床症状比较明显。

3.3缺血性距骨坏死 缺血性距骨坏死患者一般都有长期服用激素或外伤的病史[1]，同时缺血性距骨坏死患者的跟骨长度、跟骨高度、距骨长度均明显大于踝关节大骨节病患者，且大骨节病患者的正位X 线片测量的踝关节远端膨大率明显高于缺血性距骨坏死患者[43]，因此，可通过仔细阅读X 线片并详细询问病史可鉴别。

4总结

在临床中遇到因踝关节疼痛、活动受限的患者时，在详细询问病史的同时，若X线片出现以下特征性改变：胫骨远端粗大，胫距关节、舟距关节边缘硬化、骨赘形成，距骨滑车低平、塌陷畸形、颈部缩短、头部上翘，跟骨短缩、载距突变浅甚至消失、跟骨角变小，则该患者可诊断为大骨节病。

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收稿日期：2017-5-7；修回日期：2017-6-14

编辑/李桦endprint