不同剂量泰嘉在心肌梗死PCI术后患者中的疗效及安全性比较

李惠彬 黄建振 戴茵茵 钱正明 魏文娟 彭俊 高佳儿

目前经皮冠状动脉介入（PCI）手术已成为心肌梗死的主要治疗方法，但术后仍有支架内血栓形成的风险。在药物洗脱支架（DES）时代，患者在植入DES后较长时间内（1年甚至1年以上）仍处于血栓形成的危险状态。大规模临床试验已证实氯吡格雷在抗血栓方面疗效及安全性均较好，与阿司匹林联合使用已成为标准抗栓措施，但价格较高。国产氯吡格雷（商品名：泰嘉）已完成Ⅰ期、Ⅱ期临床药理试验，结果提示其有关药动学参数与国外文献报道一致[1]，且国内已有多项临床研究证实其疗效及安全性与进口氯吡格雷（商品名：波立维）相似，但有关泰嘉在心肌梗死PCI术后长期应用（≥1年）临床研究不多。本研究通过对比波立维与不同剂量泰嘉在心肌梗死PCI术1年后疗效及安全性差异，为泰嘉在PCI术后长期应用提供一定临床依据，同时寻找最小应用剂量，减轻患者经济负担。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2014年4月至2016年4月我院心肌梗死PCI术后服用标准剂量阿司匹林、波立维满1年患者160例，男101例，女59例；年龄35～80（61.9±1.4）岁；其中 ST 段抬高者 106例，ST 段压低者54例；合并症：高血压82例，糖尿病47例，高脂血症71例，合并≥2种基础疾病50例，吸烟82例，肥胖者40例。所有患者均行急诊或择期PCI术，植入（Promus Element、Excel、Buma）药物洗脱支架1～3（1.4±0.7）枚。纳入标准：均为 PCI术后 1 年内。排除标准：（1）对阿司匹林或氯吡格雷过敏者；（2）近6个月接受过冠脉血运重建治疗（包括PCI和冠状动脉旁路移植术）者；（3）心源性休克者；（4）明显出血倾向者；（5）有严重肝肾功能障碍或有血液系统疾病而不能耐受长期阿司匹林、泰嘉、他汀类药物治疗者；（6）近期有严重出血性疾病如脑出血等病史者；（7）有恶性肿瘤者；（8）病变严重选择外科冠脉旁路移植治疗者。

1.2 方法

1.2.1 PCI手术方法 经挠动脉常规方法进行选择性冠状动脉造影术，多体位投照并摄像，参照文献[2]，目测靶病变直径狭窄≥70%，参考血管直径≥2.5mm，进行冠状动脉内支架置入术，根据患者选择及术者对病变的判断选择不同大小的DES。成功标准：依据文献，残余狭窄≤20%，前向血流达到TIMI3级，无严重并发症。

1.2.2 分组及给药方法 所有患者按数字表法随机分为A、B、C、D组，每组40例。A组服用阿司匹林100mg 1次/d、波立维（赛诺菲安万特杭州制药有限公司，国药准字J20130085，75mg/片）75mg 1次/d；B、C、D组均服用阿司匹林100mg 1次/d及泰嘉（深圳信立泰药业股份有限公司产品，25mg/片）75、50、25mg 1次/d。每组均接受他汀类、ACEI制剂、β受体阻滞剂治疗。

1.2.3 随访 自试验启动，逐步纳入患者，截至2017年4月，每例患者随访1年，每2～4周门诊或电话随访，每3个月查1次动态心电图、超声心动图、血常规、肝肾功能，记录主要心血管不良事件（MACE），包括心绞痛、非致死性心肌梗死、靶血管重建、恶性心律失常、心源性死亡、支架内血栓，以及出血事件、血小板减少、胃肠道反应等药物不良反应情况。

1.3 统计学处理 采用SPSS 18.0统计软件，计量资料以表示。组间的差异性比较，计量资料采用方差分析（多组间的比较）或者t检验（两组间的比较）；计数资料，采用构成比的形式表示，组间的差异性比较采用χ2检验或者Fisher确切概率法，两两比较采用Bonferroni法进行P值校正，P＜0.05/n（n为比较的次数）为多重校正后差异显著。累计事件发生率曲线比较采用绘制Kaplan-Meier曲线并行Log-rank检验，以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组患者的一般临床资料比较 见表1。

表1 各组患者的一般临床资料比较[例（%）]

由表1可见，4组患者临床资料在性别、年龄、高危因素、心肌梗死分型、支架类型、支架植入数及左心室内径、LVEF值方面比较无统计学差异（P＞0.05，表 1）。

2.2 4组患者MACE发生情况比较 见表2。

表2 4组患者MACE发生情况比较[例（%）]

由表2可见，D组患者累计MACE较A组明显下降，差异有统计学意义（χ2＝6.149，P＝0.014），B、C 两组与A组比较，差异无统计学意义。各组累计MACE经Kaplan-Meier生存分析计算并绘制K-M曲线见图1，D组与A组Log-rank比较有统计学差异（χ2＝6.619，P＝0.010），B、C 组与 A 组 Log-rank 比较无统计学差异（P＞0.05）。

图1 4组MACE的Kaplan-Meier曲线

2.3 各组患者药物不良反应比较 见表3。

表3 各组患者药物不良反应比较[例（%）]

由表3可见，4组出血事件、血小板减少及胃肠道反应比较差异均无统计学意义（P＜0.05），且各组均未出现致死性出血事件。

3 讨论

急性心肌梗死发病急，病死率高，在我国发病率呈明显上升的趋势。冠状动脉粥样硬化斑块破裂、激活凝血系统形成血栓是最重要病理生理机制，而血小板在血栓形成中起着举足轻重的作用。在当今时代，PCI术已成为治疗心肌梗死的主流措施，但PCI术后仍有血栓形成风险，血小板活化是关键因素，因此心肌梗死患者无论药物保守治疗还是行PCI术治疗，抗血小板治疗均至关重要。

泰嘉是目前临床继阿司匹林后应用最为广泛的一种抗血小板聚集制剂，其为血小板上ADP受体的拮抗剂，抑制了由ADP介导的血小板与纤维蛋白的结合，进而抑制了主要由血小板和纤维蛋白组成的牢固的白色血栓的形成[2]。其在降低缺血性卒中、心肌梗死发生率和心血管病死率方面优于阿司匹林。多项大规模临床试验，如CAPRIE、CURE、PCI.CURE、COMMET、CLARITY-TIMI 28、CLASSICS、CREDO等[3-5]均证实泰嘉在抗血栓、抑制血小板聚集治疗方面的有效性和安全性，与阿司匹林联合抗血小板治疗是目前PCI术后标准治疗方案[6]。目前市场上多应用波立维，价格较贵，长期服用经济负担较大。国产泰嘉经Ⅰ、Ⅱ期临床药理试验显示药物代谢动力学、药动学与国外文献报道一致，有限几项检测泰嘉药效研究显示可以有效降低血小板聚集率[7]，在冠状动脉支架术后的应用中，国内已有不少研究显示两者具有相似的疗效及安全性。

顾俊等[8]纳入107例接受冠状动脉支架植入术患者，分为泰嘉组49例，波立维组58例，显示6个月时两组的MACE、冠脉在狭窄率无统计学差异；出血并发症、粒细胞和血小板数量无差异；卢春山等[9]回顾性收集264例冠状动脉支架植入术患者，分为波立维组144例，泰嘉组120例，结果随访1年，两组之间心源性死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中发生率无统计学差异；出血事件、靶血管重建、外周动脉闭塞发生率无统计学差异；冯克福等[10]观察了168例冠心病合并糖尿病进行PCI治疗的患者，分为泰嘉组73例，波立维组95例，随访6个月，结果显示两组主要不良心脏事件和出血发生率均无统计学差异，认为两者疗效及安全性相似。孟康等[11]研究纳入择期PCI术患者205例，分为泰嘉组104例，波立维组101例，比浊法测定的血小板聚集率较基线下降＞150%的比例两组无统计学差异，随访12个月，两组心血管事件发生率无统计学差别，两组均未发生支架内急性或亚急性支架内血栓事件，不增加出血事件。由此可见泰嘉在预防PCI术1年内心血管事件发生的疗效确切，安全性高，与波立维差别不大，但泰嘉在PCI术后长期应用疗效及安全性如何尚待临床验证。

本研究选取冠心病中心肌梗死这类高危人群为研究对象，通过随机、对照研究设计，对比不同剂量泰嘉在心肌梗死PCI术1年后疗效及安全性方面与波立维的差异，结果显显示泰嘉75mg组、泰嘉50mg组MACE事件未见统计学增加，与波立维相比无明显差异（P＞0.05）；而泰嘉25mg组MACE事件较波立维组有显著增加（P＜0.05）。本研究中各组出血事件、血小板减少、胃肠道反应等药物不良反应比较无统计学差异（P＞0.05），且均未出现致命性出血事件。由此可见泰嘉预防心肌梗死PCI术后远期不良心血管事件的疗效及安全性与波立维无统计学差异，但其疗效存在剂量差异，至少需要50mg/d。

综上所述，泰嘉可替代波立维预防心肌梗死PCI术后远期不良心血管事件，为临床治疗提供一定依据，但本研究样本量偏少，尚需大型随机临床研究进一步证实。

[1] 陈凌,郭若冰,戴军.氯吡格雷在缺血性心血管疾病防治中的作用[J].中国新药杂志,2009,9（10）∶718-721.doi:10.3321/j.issn:1003-3734.2000.10.023.

[2] 李蕾,韩江莉,李海燕,等.冠心病患者氯吡格雷抵抗与血小板参数的相关性分析[J].中华医学杂志,2013,93（12）∶916-920.doi:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2013.12.009.

[3]VerheugtFW,MontalescotGSabatineMS,etal.Prehospitalfibrinolysisi with dual antiplatelet therapy in ST-elevation acute myocardial infarction:asubstudyof therandomized doubleblind CLARITY·TIMI 28 trial[J].J Thromb Thrombolysis,2007,23（3）∶173-179.doi:10.1007/s11239-006-9047-y.

[4] Baglia FA,Badellino KO,Li CQ,et al.Factor XI bingding to the platelet glycoprotein Ib/IX/V complex promotes factor XI activation by thrombin[J].J Biol Chem,2002,277（3）∶1662-1668.doi:10.1074/jbc.M108319200.

[5]MazzucatoM,PradellaP Cozzi R,et al.Sequential cytoplasmic calcium signals in a two stage platelet activation process induced by the glycoprotein I bamechanoreceotor[J].Blood,2002,100（8）∶2793-2800.doi:10.1182/blood-2002-02-0514.

[6] Rossi R,Capodanno D,Letieri C,et al.Prevalence,predictor,and long-term prognosis of premature discontinunation of oral antiplatelet therapy after drug eluting stent implantation.Am J Cardiol,2011,107∶186-194.doi:10.1016/j.amjcard.2010.08.067.

[7] 柏瑾,李志善,戚文航,等.国产硫酸氯吡格雷片降低血小板聚集率的临床观察[J].中国临床药学杂志,2001,10（2）∶67-69.doi:10.3969/j.issn.1007-4406.2001.02.001

[8] 顾俊,胡伟,肖红兵,等.国产和进口氯吡格雷对PCI近中期预后的影响[J].上海交通大学学报（医学版）,2008,28（5）∶608-609.doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2008.05.035

[9] 卢春山,周志强,柳景华,等.冠状动脉支架术后进口氯吡格雷（波立维）与国产氯毗格雷（泰嘉）抗血小板治疗的对照研究[J].中国介入心脏病学杂志,2009,17（2）∶67-70.doi:10.3969/j.issn.1004-8812.2009.02.002

[10] 冯克福,马礼坤,余华,等.国产氯吡格雷在冠心病合并糖尿病患者冠状动脉支架术后的临床应用[J].中国临床保健杂志,2009,12（3）∶233-234.doi:10.3969/j.issn1672-6790.2009.03.004.

[11] Meng Kang,Lu Shu-zheng,Zhu Hua-gang,et al.Use of tailored loading-dose elopidogrel in patients undergoing selected percutaneous coronary intervention based on adenosine diphosphatemediated platelet aggregation[J].Chin Med J,2010,123（24）∶3578-3582.doi:10.3760/cma.j.issn.0366-6999.2010.24.014.