高龄男性血清I型原胶原氨基端前肽水平变化的独立相关因素研究

杨其刚 边平达 李秀央 陈锦平

随着人口老龄化的发展，男性骨质疏松逐渐成为重要的健康问题。相关资料表明，老年男性的骨密度每年约降低1%[1]。在＞50岁的男性中，约20%会在一生中发生骨质疏松性骨折[2]。血清I型原胶原氨基端前肽（P1NP）是总I型原胶原（由成骨细胞合成分泌）在多肽酶作用下裂解的一种代谢产物，也是国际骨质疏松基金会（IOF）推荐临床应用的主要骨转换标志物之一[3-4]。临床研究表明，P1NP水平与老年人髋部和腰椎骨密度呈负相关[5-6]，但目前关于高龄男性血清P1NP水平变化的独立相关因素研究较少。为此，笔者对495例高龄（≥80岁）男性进行伴随疾病和生活方式的调查，同时测定其血清P1NP、血生化、性激素和贫血等相关指标，以探讨高龄男性血清P1NP水平变化的独立相关因素。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2014年1月至2016年12月来浙江省人民医院体检的495例高龄男性为研究对象，年龄80～96（84.69±3.27）岁。纳入标准：（1）年龄≥80 岁；（2）男性；（3）能同时接受伴随疾病和生活方式的问卷调查与血清P1NP、血生化、性激素、贫血等相关指标检测。排除标准：（1）患有痴呆、严重肾功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）、甲状腺功能亢进、原发性甲状旁腺功能亢进、恶性肿瘤等疾病的患者；（2）正在接受双膦酸盐类、降钙素类、特立帕肽等抗骨质疏松药物治疗的患者，或停止上述药物治疗未超过1年者。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有研究对象签署知情同意书。

1.2 方法 记录每例高龄男性的年龄和伴随疾病，并测量其身高（m）和体重（kg），计算BMI（kg/m2）。同时开展血清P1NP、血生化、性激素、贫血等相关指标检测。

1.2.1 伴随疾病和生活方式调查 询问并记录患者是否患有高血压、冠心病、2型糖尿病、慢性阻塞性肺病（COPD）、慢性胃炎等伴随疾病。参考骨质疏松症的危险因素[4]、WHO 推荐的骨折风险预测简易工具（FRAX）[7]，针对高龄男性特点，自行设计生活方式问卷调查表。调查表主要包括7个问题，即患者最近12个月吸烟、饮酒、晒太阳、室外运动、喝牛奶、服用钙和维生素D复方制剂（以下简称钙剂）、服用活性维生素D及其类似物（包括1，25双羟维生素D3和1а羟基维生素D3）等情况，见表1。

表1 高龄男性生活方式调查表

1.2.2 实验室检测 清晨6∶30～7∶30抽取被研究者空腹的肘静脉血10ml，2h内将血液样品离心，取血清置于－70℃冰箱，成批待检。（1）使用日本Roche Cobas e601免疫发光分析仪（电化学发光法）分别测定血清P1NP、甲状旁腺素（PTH）和 25－羟基维生素 D 水平。（2）使用日本日立7080全自动生化分析仪，分别测定血糖、白蛋白、肌酐、尿酸、TG、TC、HDL－C、LDL－C、超敏 C 反应蛋白（hs－CRP）、同型半胱氨酸、血钾、血钠、血氯、血钙、血磷、血铁等血生化指标。（3）使用美国雅培i2000 SR全自动免疫发光分析仪（电化学发光法），分别测定雌二醇、睾酮、铁蛋白、叶酸和维生素B12等性激素及贫血相关指标。

1.3 统计学处理 应用SPSS 17.0统计软件。计量资料用表示，血清P1NP水平与各因素间的单因素分析采用二元定距变量的相关分析或两独立样本t检验，结果显示P＜0.05的指标纳入多元回归分析，以筛选高龄男性血清P1NP水平变化的独立相关因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本特征 495例高龄男性的BMI为（24.19±3.12）kg/m2，其中患有高血压、冠心病、2 型糖尿病、COPD、慢性胃炎分别为 366（73.94%）、62（12.53%）、188（23.84%）、95（19.19%）和 105（21.21%）例，问卷调查显示吸烟、饮酒、晒太阳、室外运动、喝牛奶、服用钙剂、服用活性维生素D及其类似物分别为25（5.05%）、56（11.31%）、332（67.07%）、426（86.06%）、348（70.30%）、84（16.97%）和57（11.52%）例。P1NP、PTH、25－羟基维生素 D、白蛋白、血糖、肌酐、尿酸、TG、TC、HDL－C、LDL－C、Hs－CRP、同型半胱氨酸分别为（39.24±7.51）ng/ml、（49.39±22.48）pg/ml、（17.89 ±9.34）ng/ml、（43.73 ±3.32）g/L、（5.80 ±1.34）mmol/L、（104.84±27.53）μmol/L、（373.91±88.12）μmol/L、（1.32 ±0.68）mmol/L、（4.62 ±0.99）mmol/L、（1.36 ±0.35）mmol/L、（2.71±0.91）mmol/L、（4.66±4.31）mg/L、（16.11±5.21）μmol/L。血钾、钠、氯、钙、磷、铁分别为（4.08±0.34）mmol/L、（140.99 ±2.63）mmol/L、（102.61 ±3.25）mmol/L、（2.34 ±0.12）mmol/L、（1.03±0.15）mmol/L、（17.52±5.80）μmol/L。雌二醇、睾酮、铁蛋白、叶酸、维生素B12分别为（26.66±11.31）pg/ml、（4.77 ±2.25）ng/ml、（157.19 ±122.77）μg/L、（9.28±5.13）μg/L、（657.57±424.55）ng/L。

2.2 高龄男性血清P1NP水平变化的单因素分析 高龄男性2型糖尿病患者血清P1NP为（36.37±15.94）ng/ml，明显低于非糖尿病患者的（40.15±17.91）ng/ml（t=－2.048，P＜0.05）；晒太阳者血清 P1NP 为（38.16±14.66）ng/ml，明显低于未晒太阳者的（41.48±22.16）ng/ml（t=－1.978，P＜0.05）；室外运动者血清 P1NP 为（38.22±15.07）ng/ml，明显低于无室外运动者的（45.78±17.81）ng/ml（t=-2.175，P＜0.05）；喝牛奶者血清 P1NP 为（37.28±18.70）ng/ml，明显低于未喝牛奶者的（41.71±14.02）ng/ml（t=-3.083，P＜0.01）。血清P1NP与其他各项实验室检测结果的关系经二元定距变量的相关分析，发现与PTH、25-羟基维生素D、白蛋白、肌酐、血钙、血磷、血铁、叶酸、铁蛋白等相关（均P＜0.05），见表2。

表2 495例高龄男性血清P1NP与其他各项实验室检测结果的关系

2.3 高龄男性血清P1NP水平变化的多元回归分析 将上述单因素分析中P＜0.05的指标作为自变量，以血清P1NP为因变量进行多元回归分析。结果发现影响高龄男性血清P1NP水平的独立相关因素有PTH、室外运动、血钙、血磷和肌酐，见表3。

表3 495例高龄男性血清P1NP的多元回归分析结果

3 讨论

本研究结果显示，PTH是影响高龄男性血清P1NP水平变化的独立相关因素，提示降低血清PTH水平可能是降低血清P1NP水平的重要手段。人体内源性PTH是由甲状旁腺主细胞合成的一种由84个氨基酸残基组成的多肽，是体内调节血钙磷水平的主要激素之一，其持续升高可促进骨吸收，诱发骨质疏松[8]。25-羟基维生素D水平不足是引起高龄男性血清PTH水平升高的主要原因，当其不足时可影响肠道钙吸收，降低血钙，继而引起PTH升高[9]。因此，高龄男性特别是PTH升高者，应坚持晒太阳，多食用富含维生素D的食物，并适当服用钙剂。

本研究结果显示，室外运动也是影响高龄男性血清P1NP水平的独立相关因素，提示坚持室外运动有助于降低血清P1NP水平。其中的机制可能与以下4点有关：（1）在运动过程中，不同肌肉、肌腱间相互牵拉产生的拉力、切力以及挤压均能对骨骼产生一定的刺激；（2）运动能调节机体内分泌系统，包括雌二醇、PTH和糖皮质激素等；（3）适当的室外运动能上调 Wnt、BMP、OPG/RANK/RANKL等信号通路中关键因子的表达；（4）坚持室外运动能提高老年男性血清25-羟基维生素D水平，有助于促进钙的吸收、降低血清PTH水平[10]。

本研究结果显示，血钙、血磷是影响高龄男性血清P1NP水平的独立相关因素，提示升高血钙、降低血磷水平可能是降低血清P1NP水平的重要手段。血清钙离子浓度是影响甲状旁腺功能的主要因素，血钙降低可刺激PTH分泌，使骨吸收加快，血清P1NP水平上升，因此高龄男性要多喝牛奶并补充钙剂。相关研究表明老年人坚持喝牛奶、服用钙剂均有助于降低血清P1NP水平，增加骨密度[11-12]。人体中大多数磷存在于骨骼中，一些刺激因素（如PTH过高、制动等）可促使磷从骨骼中释放，而肾功能不全时可使肾脏排磷减少，从而导致血磷增加。因此，高龄男性要降低血磷水平，除了要少吃含磷食品、坚持活动和补充钙剂外，还应注意保护肾功能[13-14]。

尽管在选择研究对象时已剔除了肌酐清除率＜30ml/min的严重肾功能不全患者，但本研究结果仍显示，血肌酐是影响高龄男性血清P1NP水平的独立相关因素，提示降低血肌酐水平可能是降低高龄男性血清P1NP水平的重要手段。随着年龄的增加，高龄男性肾功能逐渐减退、血清P1NP水平逐渐增高，这与肾功能减退患者钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进和维生素D代谢紊乱等因素有关[15]。因此，高龄男性平时应积极防治高血压、2型糖尿病等易诱发肾功能不全的疾病，定期监测骨转换标志物，对血清P1NP水平明显升高的患者，应及时使用对肾脏影响较小的抗骨吸收药物，如降钙素等[4]。

综上所述，PTH、室外运动、血钙、血磷和血肌酐是影响高龄男性血清P1NP水平的独立相关因素。积极防治肾功能损害、降低血清PTH水平、养成良好的生活方式，可能是降低高龄男性血清P1NP水平的重要方法。但本文只是一个横断面研究，控制上述因素究竟能否降低高龄男性血清P1NP水平，还有待临床进一步验证。

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