植物固醇血症ABCG5基因突变1例

李亚丽，孙艳美，张宁

（河北省人民医院生殖遗传科，石家庄 050051）

植物固醇血症又称β-谷固醇血症，是一种罕见的遗传性脂质代谢病，BHALTACHARyyA等［1］于1974年首次报道。该病的发生主要是由于调节食物胆固醇吸收的正常机制被破坏，肠道无限制的吸收胆固醇和胆固醇类似分子如谷甾醇而引发的。其主要临床表现是患者血浆中植物胆固醇的含量较高，逐渐发展为肌腱或结节黄色瘤、早发型冠状动脉粥样硬化性心脏病、动脉粥样硬化和关节炎等，少数患者还表现为溶血性贫血、巨大血小板减少和脾脏肿大。其临床症状表型差异较大，有时诊断困难。本文报道了1例植物固醇血症进行肝移植的患儿，分析其诊治资料和遗传风险，以提高医务人员对该病的认识，对该病及早诊断、治疗和预防。

1 临床资料

患儿，女，3岁1个月。“出生后臀沟处黄色瘤，2岁时行肝脏移植术”，其母欲再次生育而进行遗传咨询。3年前患儿为足月剖宫产，出生后即发现臀沟处有一长条状淡黄色瘤，无突起。1岁7个月时手腕、脚踝处出现数个黄色瘤，直径约5～9 mm，无突起。固醇质谱检测：菜油固醇63.38 μ mol/L （正常值0.01～10.00 μ mol/L） ，脱氢胆固醇7.57 μ mol/L （正常值0.30～5.00 μ mol/L） ，豆固醇26.12 μ mol/L （正常值0.10～8.50 μ mol/L） ，二氢胆固醇26.33 μ mol/L （正常值0.01～10.00 μ mol/L） ，β-谷固醇129.65 μ mol/L （正常值1.00～15.00 μ mol/L） ；血清总胆固醇15.99 mmol/L （正常值3.40～5.20 mmol/L） ；氨基酸及肉碱谱检测正常，未见典型氨基酸、有机酸及脂肪酸代谢病改变。考虑为植物固醇血症。

2岁时患儿进行了原位肝脏移植，移植术后患儿的血浆植物固醇水平均明显下降至正常，手腕及脚踝处黄色瘤全部消失。现患儿身高100 cm，体质量14 kg，身体、智力发育正常。复查固醇质谱检测：菜油固醇9.36 μ mol/L，脱氢胆固醇4.52 μ mol/L，豆固醇8.23 μ mol/L，二氢胆固醇9.44 μ mol/L，β-谷固醇14.32 μ mol/L；血清总胆固醇4.69 mmol/L；肝功能正常。父母非近亲结婚，家族中无类似疾病。其母欲再次生育，要求检查患儿是否为遗传疾病，分析再发风险。根据患儿病史及诊疗过程，拟诊“植物固醇血症”，抽取患儿及其父母的外周血行Sanger测序检测相关基因，发现患儿ABCG5基因c.831_849dup和c.1336C＞T （p.R446X） 杂合突变，ABCG5基因c.831_849dup杂合突变为母源，ABCG5基因c.1336C＞T （p.R446X）杂合突变为父源。见图1、图2。

2 讨论

图1 ABCG5基因c.831_849dup杂合突变位点图

图2 ABCG5基因c.1336C＞T（p.R446X）杂合突变位点图

植物固醇血症比较罕见，BERGE等最早发现该病是由染色体2p21上的ABCG5和ABCG8突变引发，2个基因均含有13个外显子和12个内含子，起始密码子仅相距 374 bp，但转录方向相反，这2个基因所编码的蛋白Sterolin-1 （ABCG5） 和Sterolin-2 （ABCG8）属于三磷酸腺苷结合盒超家族G亚家族的成员，前者含有 651个氨基酸，后者含有 673个氨基酸，属于转运蛋白。其功能是将植物固醇泵出肠腔或胆汁，抑制其在肠道内的吸收，促进胆汁排泄，从而维持体内非胆固醇的固醇类物质 （植物胆固醇） 的平衡。ABCG5和ABCG8基因两者之一发生纯合或杂合突变均可导致体内植物固醇代谢发生障碍，血浆和组织中植物固醇含量显著升高，植物固醇及其代谢产物产生胆固醇样作用，刺激机体产生白细胞介素6与肿瘤坏死因子α，促进泡沫细胞和斑块的形成，从而引起一系列临床症状，包括黄色瘤、动脉粥样硬化、关节炎和早发型冠状动脉粥样硬化性心脏病，但植物胆固醇血症患者表现出极大的表型异质性，从几乎无症状到严重的高胆固醇血症、加速的动脉粥样硬化和心源性猝死。血液学可表现为溶血性贫血、口臭、大血小板减少症、脾肿大、异常出血等［2-5］。

ABCG5基因突变报道极少，其突变多发生在中国、日本和印度等亚裔人，本例患儿发生了ABCG5基因c.831_849dup和c.1336C＞T （p.R446X） 杂合突变，未见文献报道。本例患儿2岁时进行原位肝脏移植后植物固醇水平已下降至正常水平，说明肝脏是维持非胆固醇的固醇类物质平衡的重要器官。体内高植物固醇状态可造成不同组织器官的损伤，易引起动脉粥样硬化的发生。近来yAGASAKI［6］等报道了1例ABCG5基因杂合突变引起5岁女孩颈动脉内膜中层增厚达0.4 mm，且伴有颈动脉内壁异常高反应性。植物固醇血症以常染色体隐性方式遗传，本例患儿父母均为致病基因携带者，再次生育时子女患病风险为25%，携带者风险为50%，完全正常者概率为25%。怀孕后可以通过绒毛、羊水或脐带血进行产前诊断，预防患儿出生。

由于临床表现的差异性，植物固醇血症的诊断不易，因此无法正确统计发病率，有时候患者仅表现为血液系统疾病，很容易与特发性血小板减少性紫癜等混淆。尽管目前报道很少，但也许其发病率远远大于实际报道率。很多病例诊断往往很延迟，本组病例中尽管患儿已经进行了肝脏移植，但当时也未明确为遗传性疾病，这种诊断的延迟可以造成出现动脉粥样硬化及心血管疾病，预后通常较差。

植物固醇血症的治疗旨在尽可能减少血浆中植物胆固醇的水平和浓度，预防并减少黄瘤化及动脉粥样硬化性心血管疾病的发生。治疗主要包括饮食控制和甾醇吸收抑制剂的使用。正确的饮食管理在植物固醇血症的治疗中非常重要，通过控制饮食可以使血浆内植物甾醇水平大大降低。可以选择精米饭代替全谷饮食，避免食用高植物固醇类食物，如植物油、小麦胚芽、坚果、人造黄油、巧克力、贝类及海藻类等［3，7-9］。药物治疗主要为甾醇吸收抑制剂，如NPC1L1抑制剂 （依泽替米贝） 、胆汁酸螯合剂（消胆胺） 等，其通过降低植物胆固醇血症患者血浆中植物胆固醇水平，使黄瘤减少甚至消退，改善动脉血管粥样硬化情况，降低心血管疾病发生率，同时还可增加血小板计数和减少平均血小板体积，降低出血风险［10］。目前依泽替米贝被广泛应用于植物胆固醇血症的治疗，它通过与NPC1L1的结合，抑制肠道甾醇的吸收，从而降低血浆中植物胆固醇水平，且不良反应小。胆汁酸螯合剂通过抑制回肠中胆汁酸的再吸收并破坏胆汁酸的肠肝循环，降低血浆中植物胆固醇水平，但依从性差且伴有一定的胃肠道不良反应［9-12］。两者可联合应用，ONO等［8］报道了日本1例18个月大的植物固醇血症女孩，给予低胆固醇/低植物甾醇饮食，并联合应用胆汁酸螯合剂和依泽替米贝进行药物治疗，效果显著。通过适当的饮食管理及药物干预可以很大程度改善预后，因此及早诊断、及时干预并正确认识这种疾病至关重要。

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