不同控制治疗方案对哮喘儿童气道炎症的影响

郑菊映　陈晓东　龙莉娅　陈勇明

[摘要] 目的 研究两种不同控制治疗方案对哮喘儿童气道慢性炎症的影响。 方法 选择2014年10月～2018年3月门诊就诊的6～14岁诊断为轻-中度哮喘或咳嗽变异性哮喘的患儿71例采用不同控制方案治疗，其中治疗组1（吸入糖皮质激素，简称ICS+口服白三烯受体拮抗剂，简称LTRA）33例;治疗组2（吸入2倍ICS）38例，在治疗的1～2个月左右，进行高渗盐水诱导痰细胞学检查（嗜酸粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞分类计数），并与159例正常儿童结果对照。 结果 痰细胞分类中各细胞组分所占百分比用中位数及四分位间距表示，治疗组1和治疗组2的患儿治疗后，嗜酸性粒细胞比例分别为0.119（0.026，0.215）、0.120（0.024，0.218）均高于正常对照0.004（0.000，0.023），差异有统计学意义;淋巴细胞比例分别为0.020（0.008，0.034）、0.021（0.009，0.035）与正常对照0.012（0.005，0.023）比较无显著性差异;中性粒细胞比例分别为0.159（0.012，0.350）、0.157（0.025，0.376）与正常对照0.207（0.045，0.381）比较无显著性差异;巨噬细胞比例分别为0.546（0.375，0.721）、0.544（0.370，0.720）均低于正常对照0.761（0.590，0.930），差异有统计学意义。治疗组1和治疗组2之间的痰细胞分类检查无显著性差异。 结论 吸入ICS+口服LTRA与吸入双倍剂量的ICS在临床上均可较好控制哮喘的症状和体征，两者对气道炎症的改善程度在痰细胞检查上暂未发现显著性差异，但从长期使用ICS的副作用方面考虑，吸入ICS联合口服LTRA方案可减少ICS的用量。

[关键词] 支气管哮喘;气道炎症;控制治疗;儿童

[中图分类号] R725.6          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2018）33-0006-04

支气管哮喘（以下简称哮喘）是儿童期最常见的慢性疾病，近十余年来我国儿童哮喘的患病率有明显上升趋势，严重影响儿童的身心健康，也给家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。寻找更安全、副作用小而又效果显著的治疗方案将有利于疾病的控制，改善预后。本研究试图通过观察和比较不同的控制治疗方案对哮喘儿童临床症状体征的改善，以及气道炎症的改善程度，从而为哮喘的治疗方案的选择提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2014年10月～2018年3月到广州医科大学附属第一医院、广州医科大学附属第四医院、广州医科大学附属第二医院门诊就诊的5岁以上诊断为轻-中度哮喘或咳嗽变异性哮喘的儿童患者100例，哮喘诊断依据按照 2016年中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》的诊断标准[1，2]。排除标准：危重型哮喘发作者（FEV1%<30%）;既往曾经因哮喘严重发作而收住监护病房病史者;合并其他严重心、肺疾病，包括先天性心脏病、病毒性心肌炎、支气管扩张、严重肺部感染等;对研究所用药物过敏者。100例符合轻-中度哮喘或者咳嗽变异性哮喘的儿童中，能够完成超声雾化诱导痰试验71例，其中治疗组1（吸入ICS+口服LTRA组）33例，男20例，女13例，年龄6～14岁;治疗组2（吸入2倍ICS 组）38例，男18例，女20例，年龄6～14岁。两组患儿均经病史询问（包括家族史）、体格检查、肺功能检查、过敏原检测、胸片以及诊断性治疗等确诊。对照组选择2010年1～12月广州市中小学正常体检儿童159例，年龄5～15岁，男女比例尽量均等，经病史询问、体检、肺功能检查，筛查正常儿童，排除有气道过敏性疾病，排除家族过敏史，排除近4周内有呼吸道感染以及任何用药。实施研究前征得单位医学伦理委员会的批准，并征得患儿家长知情同意。

1.2 研疗方法

采用随机、双盲对照临床研究方法，将符合入选标准的患儿依据入选的先后顺序将其随机分为：治疗组1，吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）+口服白三烯受体拮抗剂（leukotrienes-receptor antagonist，LTRA），吸入丙酸氟替卡松125 μg/次（商品名：辅舒酮，规格125 μg/揿，葛兰素史克生产），1次/d，同时口服孟鲁司特5 mg/d（商品名：顺尔宁，规格5 mg/片，默沙东公司生产），疗程1～2个月;治疗组2，吸入2倍ICS，吸入丙酸氟替卡松125 μg/次，2次/d，疗程1～2个月。在治疗的过程中如果出现哮喘急性发作，临时加用短效β2受体激动剂或全身应用糖皮质激素或收住院。

1.3 观察指标

觀察两组患儿治疗1～2个月后临床症状体征的改善，对两组患儿进行儿童哮喘控制测试问卷（C-ACT），满分 27分 ，1～4题由儿童独立完成，5～7题由家长完成，之后由医生进行统分。控制不佳：总分<22分;部分控制：22～25分;完全控制：>25分。以及对患儿进行超声雾化高渗盐水诱导痰细胞学检查以了解气道炎症的改善情况，超声雾化高渗盐水诱导痰细胞学检查方法参考文献报道[3，4]。若患儿出现不适如脸色不佳、剧烈咳嗽、气喘、胸闷、气促等则终止操作。

1.4 统计学分析

采用SPSS13.0 统计软件进行数据分析。首先对数据进行正态分布性检验，呈正态分布的计量资料以（x±s）表示;非正态分布计量资料以中位数（M）及四分位间距（QR）表示。本研究痰细胞学检查资料为非正态分布资料。计数资料用率表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同控制方案治疗后的儿童气道痰细胞学改变

治疗组1（吸入ICS+口服LTRA）、治疗组2（吸入双倍剂量的ICS）患儿在治疗1～2个月后，痰细胞分类中嗜酸性粒细胞均高于正常对照，差异有统计学意义;两组的淋巴细胞和中性粒细胞与正常对照无显著性差异;两组的巨噬细胞数均低于正常对照，差异有统计学意义。吸入ICS+口服LTRA与吸入双倍剂量的ICS治疗的患儿，在治疗1～2个月后，痰细胞分类检查无显著性差异，见表1。

2.2不同方案治疗后的儿童哮喘控制测试评分

两组患儿经治疗1～2个月后进行儿童哮喘控制测试问卷（C-ACT），治疗组1与治疗组2哮喘临床症状体征的改善没有显著差异（P>0.05），见表2。

2.3不同方案治疗后的副反应观察

吸入ICS+口服LTRA、吸入双倍剂量的ICS治疗的患儿，在治疗约1～2个月的过程中，均未发现反复口腔局部感染、全身感染，未发现性早熟、生长迟缓，未发现高血压、青光眼，未发现精神行为异常等不良现象。但因为观察的疗程短，以上的不良现象仍需在后续的治疗过程中继续严密观察。

3 讨论

支气管哮喘是由多种细胞，包括炎症细胞（嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等）、气道结构细胞（气道平滑肌细胞和上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致易感个体气道高反应性，当接触物理、化学、生物等刺激因素时，发生广泛多变的可逆性气流受限，从而引起反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状。哮喘的病理本质是气道慢性炎症，气道慢性炎症是发病的核心环节，是气道高反应性的病理基础。治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物[5]。控制药物需要长期每天使用，这些药物主要是针对气道慢性炎症，通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，包括吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）、全身用糖皮质激素、白三烯调节剂、长效β2受体激动剂（须与ICS联合应用）、缓释茶碱、色甘酸钠等;缓解药物指按需使用的药物，主要通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，包括速效吸入β2受体激动剂、全身用糖皮质激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱及短效口服β2受体激动剂等。

联合吸入ICS与长效β2 受体激动剂为全球哮喘防治指南推荐的哮喘长期控制治疗首选的方案，因为联合吸入ICS与 LABA对哮喘治疗具有协同作用[6，7];吸入糖皮质激素与口服白三烯受体拮抗剂（ICS+LTRA）联合治疗也是指南推荐的轻、中、重哮喘长期控制的治疗方案之一。白三烯（1eukotnens，LTs）是参与哮喘发病的重要炎症介质，据研究，半胱氨酰白三烯（CysLTs）对健康人支气管平滑肌的收缩强度为组胺的104倍，对哮喘患者支气管平滑肌的收缩强度为组胺的250倍，能促进哮喘患者气道高反应性和气道炎症的形成，促使嗜酸性粒细胞向气道迁聚;而聚集的嗜酸性粒细胞又是CysLTs的重要来源，形成恶性循环，使炎症进一步扩大，严重者可导致气道结构严重破坏以及重塑。LTs还能增加气道血管通透性，增加气道黏液分泌，加重气道管腔阻塞。因LTs在哮喘发病中的重要效应，有效抑制LTs对于哮喘的控制治疗是一个关键的环节。白三烯受体拮抗剂（LTRA）阻断白三烯与白三烯受体的结合，从而抑制白三烯上述生物活性，减轻哮喘患者气道炎症，降低其气道高反应，抑制支气管痉挛，减轻血管通透性等[8，9]。本实验研究中吸入ICS+口服LTRA与吸入双倍剂量的ICS治疗的两组患儿治疗1～2个月后的儿童哮喘控制测试评分无统计学差异，由此可见，ICS治疗哮喘的同时加用LTRA，抗炎效应增强，与吸入双倍剂量的ICS治疗效果相当。一项用ICS与孟鲁司特钠治疗279例6～12岁儿童哮喘的研究显示，单用吸入布地奈德400 μg/d，治疗6周，哮喘未能完全控制时，加用孟鲁司特钠5 mg/d联合治疗后，与原单用布地奈德时相比，需要短效β2受体激动剂的用量减少，哮喘恶化天数减少，表明ICS联合孟鲁司特钠比单一ICS 治疗哮喘疗效更好[10，11]。Tohda Y等[12]采用ICS+LTRA联合治疗88例4～14岁中-重度哮喘患者，也显示对于需要大剂量ICS治疗的患儿，加用孟鲁司特钠后可使患者对ICS的需求量减少50%。本研究结果与上述文献报道的结果一致。

指南强调根据哮喘严重度分级，指导哮喘的治疗，但这种分级以症状为基础，而不是依照哮喘气道炎症的严重程度。有文献报道，在控制性试验的条件下，轻度哮喘患者暴露于低剂量过敏原中，症状没有变化，但气道炎症明显加重[13]。临床上也观察到一些看似轻度哮喘的患者，出现致死的哮喘发作。故考虑哮喘的症状和体征结合气道炎症指标更能评估哮喘的严重度。

目前检查气道炎症的方法有很多，如支气管肺泡灌洗、支气管黏膜活检、支气管激发试验、诱导痰的检测、呼出气一氧化氮等[14]。这些方法各有优缺点。目前诱导痰技术已经非常成熟，成为包括哮喘在内的一些气道过敏性疾病的重要研究手段，并逐步应用于临床工作。超声雾化诱导痰方法具有无创、可重复性和安全性等特点，能够较为直接地反映气道炎症，标本来源容易取得，可提供与支气管肺泡灌洗液相似的气道炎症信息。诱导痰中多种成分可以用于哮喘病情评估与监测，其中嗜酸粒细胞在哮喘气道炎症中占据最为重要的地位。多个研究结果表明哮喘患者诱导痰中嗜酸粒细胞计数增高，且与哮喘急性症状相关。庞亚敏等[15]的研究发现哮喘患者即使处于非急性发作期，如果未经治疗或停止治疗时间较长，其诱导痰嗜酸粒细胞数仍高于正常水平，经规范治疗后痰嗜酸粒细胞计数迅速下降，治疗3个月时多数患者痰嗜酸粒细胞计数已降至正常水平甚或完全消失[16-18]。本实验中吸入ICS+口服LTRA、吸入双倍剂量的ICS治疗的患儿在治疗1～2个月后，痰细胞分类中嗜酸性粒细胞仍高于正常对照，表明在治疗1～2个月后哮喘的临床症状虽得到控制，但气道的慢性炎症仍未完全控制，仍存在气道高反应性，仍需继续控制治疗;此研究中吸入ICS+口服LTRA与吸入双倍剂量的ICS治疗的患儿，在治疗1～2个月后，痰细胞分类检查未发现显著性差异，考虑此两方案对气道炎症的控制效果相当，但从长期使用ICS的副作用方面考虑，吸入ICS联合口服LTRA方案可减少ICS的使用量，因对激素的恐惧心理，患者和家人也较易接受，依從性好。

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（收稿日期：2018-07-05）