找寻阿尔茨海默病的真凶

文 Original Sha

人的一生无比忙碌。年少时，忙着升学考试，中年时努力工作支撑家庭，到了本该安享晚年的时刻，却又与疾病打响最后一役。而其中的几种，堪称是绝症，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）就是其中之一。

近百年来，成千上万的研究者希望找到疾病背后的元凶，但结果却是在几大猜想和假说中摇摆不定，其中比较主流的观点集中在类淀粉样蛋白质堆积以及Tau蛋白质过度磷酸化这两方面。

事实上，近年来靶向这两种假说的临床试验结果并不理想，各大药物研发企业纷纷折戟沉沙，没有人知道现在正在走的路原本就是一条死胡同还是只是因为面对的是一座难以翻越的高墙。

不可预防，也不能治疗，阿尔茨海默病成为了一种温柔的绝症。药物研发进入了自我怀疑、踟蹰不前的怪圈。

而就在近日，来自桑福德—伯纳姆医学研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）与加州大学圣地亚哥分校的科学家们在著名期刊Nature上发表了他们重磅研究成果，他们通过比较健康人与阿尔茨海默病患者的大脑细胞基因组信息，发现在阿尔茨海默病患者神经细胞内编码β淀粉样蛋白前体的APP基因发生了大量重排和突变，其中一些突变更是为阿尔茨海默病患者独有，且部分结果与之前已知的家族性患者遗传突变相吻合。

不仅如此，通过进一步地分析推测，导致致病的遗传嵌合结构形成的重要参与者之一可能就是逆转录酶。这是一种存在于部分RNA病毒中、具有逆转录活性并能以RNA为模板合成DNA的酶。被逆转的序列重新插入原始基因组中，进而使基因组产生永久的变化，而这也正是HIV致病且难以根治的原因。

如今的这一发现，堪称是阿尔茨海默病治疗史上的里程碑式事件。这一发现不仅成为β淀粉样蛋白沉积假说的有力证据，意味着过去几十年的研究并没有白费，更为临床药物的开发提供了思路，对于顽疾，相对于扬汤止沸，也许这次我们可以真正做到釜底抽薪。

健康人（左）与阿尔茨海默病患者（右）的大脑对比

蒙着眼睛的抗争

阿尔茨海默病，俗称老年痴呆症，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的持续性神经功能障碍。这种疾病多发于65岁以上的老年人，且随年龄增大风险增加，85岁以上的人群中患病风险约为50%。一般来说，确诊后的平均存活时间为3～9年。

目前仅美国就约有550万人患有阿尔茨海默病，50万人患有帕金森病，在我国，阿尔茨海默病患者数目约为1000万，且每年约有30万新发病例。随着医疗条件的提升，人们变得越来越长寿，可以预见患者数目将持续增长，由于后期需要高额的医疗开支与护理费用，这种疾病不仅是家庭也是社会的巨大负担。

1906年，德国精神病学家和病理学家爱罗斯·阿尔茨海默首次发现并以他的名字命名这种疾病。至今，百余年已经过去，人们仍旧没有成功揭开这种疾病的神秘面纱。

与健康脑相比，阿尔兹海默病患者会出现脑萎缩。在显微镜下，阿尔茨海默病病患大脑中的β淀粉样斑块和神经纤维缠结清晰可见，其中神经纤维结是由微管相关蛋白质Tau蛋白质过度磷酸化并且堆积在细胞内聚集而成。目前学界普遍将阿尔茨海默病视为一种由于β淀粉样蛋白质和Tau蛋白质错误折叠堆积引起的疾病。

说到淀粉样蛋白假说，就不得不提到APP基因。APP基因位于第21对染色体上，它编码了一个穿过神经细胞膜的跨膜蛋白，即前类淀粉蛋白质（APP）。这一蛋白对于神经元的生长、存活和受伤后的修复都发挥着十分重要的作用，而β淀粉样蛋白实际上就是APP的一部分多肽片段。

在细胞中，在蛋白质完成自身功能后，往往会被酶切割成为小段并随之水解代谢。但某些特殊情况下，APP蛋白切割而来的β类淀粉样蛋白质既不可溶，也不降解，在神经细胞之间形成堆积的团块，最终引发疾病。

近年来，众多临床试验纷纷以β淀粉样蛋白为靶向，试图分解或阻止β淀粉样蛋白斑块的形成，但结果并不理想。

屡战屡败、屡败屡战

几乎所有的制药巨头都在想尽办法降服这只可怕的怪兽，但似乎谁也没找准它的命门。

2016年，在经历了数年的临床试验后，制药巨头礼来（Eli Lilly）公司最终宣布其处于III期临床试验的阿尔茨海默病药物solanezumab以失败告终，而事实上，这并不是以β淀粉样蛋白为靶向的第一例失败，当然也不是最后一例失败。

2017年10月，一份发表于《自然评论：药物发现》的文章中，分析了截至2016年失败的阿尔茨海默病药物研发情况。文章把AD领域里59个终止项目（37个有足够公开信息用于这个分析）、88个在研项目（61个有足够公开信息）和5个上市药物的作用机理分成8大类，然后根据各类机理招募病人数目以及各期临床单个病人消耗计算研发总投入。

作者发现，已经失败的项目主要集中在淀粉样蛋白通路、Tau蛋白、神经免疫和神经传递这几个大方向。而在研药物主要集中在淀粉样蛋白和Tau。有36%的项目属于机理不清类别，而胞饮、自噬等机理几乎没有临床在研项目。

而强生、罗氏等名门也在阿尔茨海默病等神经疾病药物研发领域屡屡受挫。在2017年5月的时候，全球顶尖药企葛兰素史克（GSK）缩小了其位于中国研发中心的全球神经科学领域研发活动，其中，部分项目遭到终止，部分项目将转入其美国研发中心。

坏消息接踵而来，2018年1月，全球最大制药企业辉瑞公司宣布他们将结束目前进行中的神经学类疾病研究项目，主要集中在阿尔茨海默病及帕金森病（Parkinson’s disease,PD）的潜伏期、I期、II期的早期临床试验中。

一时间哀鸿遍野，似乎没有人能够抵挡时间的力量，也没有人能够解答出时间的难题，甚至没有人知道以β淀粉样蛋白为靶向的这条路到底该不该走下去。

真相？终点？

基因中写满生命的秘密，而相关研究的领导者，来自桑福德—伯纳姆医学研究所的Jerold Chun教授首先决定从与β淀粉样蛋白最亲密的基因，APP基因开始着手。

结果出乎意料，这个看似简单的基因似乎酷爱“变身”。通过测序与分析，研究者发现APP竟有数千种版本，尽管健康人细胞中也存在不少变体，但相对于阿尔茨海默病患者近10倍计的差距，算得上是小巫见大巫，而每一种变体，都具有编码毒性蛋白的可能。

在APP的众多“分身”中，有一类为单碱基突变，其中的11种突变与已知的家族性阿尔茨海默病患者的罕见突变相吻合。

对于健康神经细胞中为什么同样拥有如此多的APP“分身”，目前还不清楚。Chun将其解释为，不同“好人”属性的APP混杂在一起有利于增强学习、记忆及其他大脑功能。同样，如果那些乌合之众纠集在一起，大脑最终就会形成损伤。

那么这种“改头换面”的超能力又从何而来呢？Chun和他的团队认为逆转录酶在这个过程中起了关键作用。这是一种存在于部分RNA病毒中、具有逆转录活性并能以RNA为模板合成DNA的酶。在一般的神经细胞中，APP通过转录获得了相应的RNA，并随后通过翻译获得APP蛋白。逆转录酶很可能就是在转录和翻译的空隙趁虚而入，以RNA为模板完成逆转录，并将合成的DNA插入原基因组中。但显然，逆转录酶的“复写”工作并不合格，这就导致了多种版本的出现。

如果背后的“捣蛋鬼”真的是逆转录酶，那么问题就变得好办多了。因为在HIV的感染治疗中，阻断逆转录酶的药物可以称得上是基本手段，而研究者目前在这一领域的研究可以算得上是经验丰富且小有成绩。

对于近期在靶向β淀粉样蛋白药物研发中屡屡出现的受挫问题，Chun给出了解释，“也许他们遗漏了其他上千种的有毒物质，这些物质的差别可能微乎其微，但也可能是天壤之别。”

显然，如今的发现填补了研究者们的“操作手册”，更多的变体和突变被发现，更多的项目和临床试验也将展开。也许很快，阿尔茨海默病不再算得上是人生的最后一道坎，但如果那一刻真的来临，请不要忘记曾经为之付出努力的人们，无论成败。