吸烟肺癌患者体内T细胞失衡的意义

周静

【摘 要】吸烟与肺癌密切相关，肿瘤免疫是目前研究热点，T细胞是重要的免疫细胞。本文探讨吸烟肺癌患者的临床特点与T细胞的关系。发现烟雾可诱发肺内细胞恶性转换，导致肺癌。肺癌分为四期：I期肿瘤小，体检时发现；II期肿瘤扩散至细支气管，可致呛咳、呼吸困难；III肿瘤侵犯肋间神经，可致胸痛；IV期肿瘤肺外转移，走向衰亡。T细胞在肺癌中起重要作用。早期T毒性细胞功能过强，免疫亢进，组织破坏。I-III期时，T调节细胞的增殖速度加快，免疫抑制，肿瘤增殖。IV期T辅助和毒性细胞开始减少，免疫继续抑制，易致重度感染，最终患者因多器官破坏而死。最后通过分析吸烟肺癌患者体内T細胞的变化，为T细胞靶向药物治疗肺癌提供理论依据。

【关键词】吸烟；肺癌；T细胞

【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019（2018）23--01

1 引言

在全世界肺癌的发病率和死亡率在全世界均呈现持续上升趋势，且在各种恶性肿瘤中其增长幅度居首位[1]。肺癌的病因复杂，但在众多致癌因素中吸烟是肺癌的首要危险因素。2018年诺贝尔生理学奖授予詹姆斯·艾利森（美国）和本庶佑（日本），以表彰他们在肿瘤免疫领域中的突出贡献，可见肿瘤免疫是当下的研究热点，而T细胞是重要的免疫细胞。故本文主要分析吸烟肺癌患者的临床特点与T细胞功能的关系。

2 吸烟致肺癌的原因

吸烟导致肺癌是一种外因通过内因发病的疾病[1]。外因即烟草烟雾中毒性物质对呼吸道的直接损伤，内因即毒性物质对呼吸道细胞内DNA的损伤，从而引起细胞的癌变[1]。

2.1 化学损伤：外因 烟草中有许多毒性物质，如尼古丁、焦油、一氧化碳、亚硝胺等。吸烟时，毒性物质从喉、气管、支气管，直达肺泡。毒物粘附于整个呼吸道内壁上，破坏黏膜细胞，使机体不能有效地分泌黏液，从而无法包裹和杀灭细菌、病毒等微生物，于是引起呼吸道炎症[2]。长期的炎症反应会促使机体正常的免疫系统被破坏或耗竭，从而导致人体肿瘤免疫的能力减弱，促进了肺癌的发生发展[3]。

2.2 生物损伤：内因 毒性烟雾会人体内产生自由基[3]。自由基是缺少一对电子的不稳定分子，它们从健康的分子中窃取电子，最终造成细胞内分子的氧化应激或损伤[4]。累积损伤会导致细胞DNA改变，诱发细胞恶性转化，最终产生肺癌细胞[3]。

3 肺癌的发生、发展和结局

肺癌的临床表现随肿瘤的发展而变化，临床上最常用的肿瘤分型方法为TNM法，T表示原发肿瘤大小，N表示淋巴结转移情况，M表示肺外转移。其中：T0表示无肿瘤，T1表示肿瘤≤3cm，T2表示肿瘤大小为3-7cm，T3表示肿瘤>7cm，累及胸壁，T4表示肿瘤已经侵犯心脏、气管和食管等重要器官；N0表读示无区域淋巴结转移，N1表示肿瘤转移至同侧肺门淋巴结，N2表示转移至同侧纵隔淋巴结，N3表示转移到对侧肺门淋巴结；M0表示无远处转移，M1表示有肺外转移[1]。

医学上根据TNM的状态来确定肺癌的临床分期。0期：T0N0M0；I期：T1-2N0M0；II期：T1-2N1M0；III期T1-3N2-3M0；IV期T1-4N0-3M1[1]。下文将分析不同TNM分期的临床表现。

3.1 疾病发生：

0期 吸烟人群早期体内无肿物生成，吸入化学毒性烟雾后，毒性物质刺激呼吸道，导致刺激性的咳嗽咳痰。

3.2 疾病发展：

I-III期 I期患者呼吸道内的细胞开始异常增殖，形成<7cm的肿瘤，体检时会有肿物，这也是大多患者发现患病的途径[1]。II期患者开始出现淋巴结的转移，但仅在肺内，不能触及。此时患者可能由于转移的淋巴结压迫细支气管而引起部分气道阻塞，出现气短和喘息，甚至呼吸困难[1]。III期患者肿瘤>7cm，肿瘤可波及胸膜、胸壁和肋间神经会引起胸痛。肿瘤的生长往往会破坏小支气管内的毛细血管，引起出血和坏死细胞内容物释放，导致患者痰血和发热[1]。

3.3 疾病结局：

IV期 IV期患者开始出现肺外症状和全身症状。癌细胞转移可致头痛、骨痛和其他脏器缺血坏死。癌细胞增殖可消耗营养物质而导致的全身消瘦状态，且由于营养不良的机体无法给予肿瘤组织充足的能量，肿瘤组织开始坏死，引起全身发热。免疫细胞缺乏能量可致免疫力低下，患者出现重度感染，最终因多器官破坏而死。

4 T细胞免疫

T淋巴细胞由骨髓的多能干细胞分化而来，骨髓中的一部分造血干细胞或前T细胞迁移到胸腺中成熟，成为具有免疫活性的T细胞。成熟的T细胞经血流分布至外周免疫器官（脾脏、淋巴结）定居，并可经淋巴管、外周血和组织液进行再循环，通过分泌淋巴因子，参与细胞免疫[5]。

4.1 分类和亚群

T细胞是相当复杂的不均一体，在同一时间可以存在不同发育阶段或功能的亚群，故分类原则和命名较混乱，尚未统一[3]。本文主要讨论最重要的三种T效应细胞（Effector T cells，Teff），包括：①T辅助细胞（T helper cells， Th）、②T毒性细胞（T cytotoxic cells， Tc）和③T调节细胞（T regulatory cells， Treg）。其中Th最重要的三种亚群是Th1，Th2和Th17。

4.2 各亚群功能

T细胞参与机体的第三道免疫防线，其中Teff通过释放淋巴因子发挥作用[5]。在Th中，Th1主要释放干扰素γ辅助细胞免疫，Th2主要释放白细胞介素-4辅助体液免疫，Th17主要释放白细胞介素-17，与自身免疫病有关。Tc主要释放穿孔素和端粒酶，具有杀伤肿瘤细胞的功能。Treg细胞主要释放白介素-10，能够抑制炎性和免疫反应[3]。

正常机体T细胞处于平衡状态，即免疫过度（Th和Tc过多/Treg不足）和免疫不足（Treg过多/Th和Tc不足）之间的平衡。生理状态下，Th和Tc保证了机体的免疫能力，使机体免于各种病原体的损害，同时Treg抑制Th和Tc的功能，避免免疫过度而产生过敏。病理状态下，Th和Tc过多，或Treg不足，此时免疫过度，出现过敏，机体自己攻击自己；Th和Tc不足时，或Treg过多，此时免疫不足，出现免疫力低下，机体易受各种病原体感染。

5 肺癌患者体内T细胞的组成与功能变化

吸烟肺癌会导致淋巴结的肿大和转移，与免疫系统密切相关，以下分析T细胞在肺癌发展中的意义（见图1）。

5.1 疾病发生：0期

吸烟烟雾所含有的有害物质会直接刺激呼吸道，触发机体的第一道黏膜防线，引起咳嗽咳痰。烟雾毒素属于外界异物，激活气道表面吞噬细胞，触发机体的第二道防线，激活天然性免疫系统被激活，吞噬細胞所分泌的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor a， TNF-α）会引发机体的炎症反应，引起咳嗽咳痰。当吞噬细胞将毒素作为抗原呈递时，此时触发机体的第三道防线，适应性免疫系统被激活，Tc和Th1所分泌TNF-α和TNF-β引发机体的炎症反应，导致患者临床上咳嗽咳痰。该阶段机体处于免疫过度状态，主要表现为Th和Tc的功能过强[3， 5， 6]。

5.2 疾病发展：I-III期

I期患者体内Th和Tc的水平比0期患者有所增多，但是此时体内Treg也逐渐开始激活，且Treg增殖的速度要大于Th和Tc增殖的速度，故机体整体处于免疫不足的状态，此时肿瘤免疫能力减弱，T细胞对肿瘤的杀灭能力降低，导致肿瘤开始增殖，此时体检可见肿物[1， 6]。

II期患者体内的Treg进一步增殖，机体的免疫监控功能受到阻碍，肿瘤避开了免疫监控系统而顺着淋巴道转移至各个淋巴结，导致机体淋巴结的肿大。肺门淋巴结的肿大会压迫患者小支气管，从而引发喘鸣和呼吸困难[1， 6]。

III期患者机体内Tc的水平开始保持恒定，Th的增殖也逐渐减慢，而Treg增殖越来越快，故机体处于免疫不足的状态。Treg所产生的转化生长因子-b（transform growth factor b，TGF-b）可以促使肿瘤快速增殖>7cm和远处转移，波及胸膜和肋间神经引起胸痛，并促使患者从III期进入IV期。肿瘤的生长会抢夺肺内血管细胞的营养，导致血管细胞的破裂和坏死，引起肺内出血，患者出血咳血的症状。细胞坏死后，释放大量致热源，刺激下丘脑促使机体的体温调定点发生改变，引起患者发热[1， 5， 6]。

5.3 疾病结局：IV期

IV期患者Treg水平持续上升，但此时Th和Tc水平开始下降，其结局是癌细胞继续大量增殖，巨大肿瘤压迫气管，导致患者长期处于缺氧状态，当组织无法得到充分的供血供氧时，患者最终发生多器官破坏而死。此外，肿瘤的肺外转移是IV期肺癌患者的一个重要特征，Treg所分泌的TGF-b可以促进肿瘤的远处转移，导致脑转移（头痛、恶心、呕吐）、骨转移（骨痛）和其他脏器的缺血坏死，最终发生多器官破坏而死[1， 3]。

6 结语

肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，本文简要叙述并讨论了各T细胞亚群是如何参与了肺癌的发生和进展。2018年诺贝尔生理学奖强调科学家研发针对于T细胞上PD-L1的药物，最终治疗癌症。因此，除了需强调戒烟可控制肺癌，未来医学应继续通过对Tc、Th和Treg检测，判断肿瘤患者所处的疾病阶段，从而评价患者的免疫状态，科学家们可根据该理论基础，研发出更多的针对T细胞的生物反应调节剂，为吸烟肺癌们带去福音。

参考文献

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