浅谈大容量注射剂中间产品的质量控制

郑光辉 刘记妹

（广东怡翔制药有限公司，广东广州511325）

0 引言

大容量注射剂又称大输液，它是一种一次性将大量的药液以一定速度的静脉滴注等方式直接进入患者体内的一种注射剂，具有疗效确切可靠、起效迅速、吸收过程短、无首过效应、生物利用率高等特点。同时，大输液也可以作为各种注射剂载体，通过静脉滴注等方式，使药物快速、持续地发挥有效作用。但是，由于它直接一次性将大量药液输入患者体内，避开了人体的正常生理屏障，因此会给患者带来极大的安全隐患，一旦用药不当或产品质量有异常，就会对患者的用药安全造成严重的后果。

GMP要求药品质量管理应贯穿于产品的整个生命周期。要想确保产品合格和患者用药安全，就必须对大输液生产的各个环节进行严格的质量控制。基于大输液的一些特点，结合笔者多年来的生产经验和GMP要求，本文将重点阐述如何控制大输液生产中的产品质量。

1 原辅料的质量控制

1.1 原辅料的选择

原辅料质量对大输液产品质量影响较大[1]。大输液生产企业用到的原辅料必须通过合法合规渠道购进，并且经过国家药监部门批准，要求对方提供诸如《营业执照》、GMP/GSP证书、产品质检报告、质量标准等证照和资料信息，尽量选择市场口碑好、规模大的一些供应商，建立长期稳定的供应关系，必要时对生产厂家进行现场质量审计。

市场有变化或产品质量出现异常时，对需要更换的供应商进行质量评估和风险评估，同时做好使用变更后的原辅料生产出的产品稳定性考察工作，并到国家药监部门对变更的供应商进行备案。

1.2 原辅料的使用

为保证产品质量，制剂生产企业应对每批进厂的原辅料进行检验，尤其要严格控制原料的含量、水分、重金属、颜色、酸碱度等指标，要求各质量指标不得低于《中国药典》（2015版）的检验要求，必要时制剂生产企业可制定高于法定标准或物料质量标准的企业内控标准。

仓库人员把好入库关，不符合要求和不合格的物料不得入库，从源头上杜绝使用不合规的物料。

2 纯化水、注射用水的质量控制

2.1 纯化水的质量控制

GMP要求，制药用水至少应当采用饮用水，并要求对原水的水质进行定期监测。纯化水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，不得含任何添加剂。纯化水各项指标不得低于《中国药典》（2015版）的质量要求，纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或实验用水，不得用于注射剂的配制和稀释。在纯化水的制备和使用过程中，应严格监测各生产环节，防止微生物污染，保证使用点的用水水质。例如，可每两个小时对纯化水制备出水口、总送/回水管道等进行电导率和pH值的检测等，必要时可采用在线仪器进行监控。

2.2 注射用水的质量控制

《中国药典》（2015年版）规定注射用水质量应符合关于注射用水的相关要求。注射用水必须在抑制细菌内毒素产生的环境下进行制备、贮存、分配，可作为配制注射剂等无菌制剂的溶剂或稀释剂或用于容器的清洗等。在生产过程中，为保证注射用水的质量，应合理布局注射用水取样点，规范管道坡度，取样口安装位置保证符合3D要求，避免产生死水（角）。同时，对各主要用水点、设备出水口、总送/回水管道等的监测频次应不低于对纯化水的监测频次，且注射用水应在70℃以上保温循环。

2.3 其他

为保证使用的纯化水和注射用水合格，除严格遵守GMP和岗位SOP要求外，还需定期对管道进行清洗消毒，做到重要指标重点监控，如重点监控电导率、pH值、TOC、微生物、理化指标等水质指标。对关键参数做好限度控制，在生产过程中设定如电导率、pH值、TOC、温度等的警戒限度、纠偏限度。

3 与药液接触的内包材的质量控制

目前，大输液产品包装市场主要以玻璃瓶、塑料瓶、非聚氯乙烯（PVC）软袋塑料、直立式聚丙烯（PP）袋以及非PVC软袋为主，包材质量以及包装形式直接影响患者的用药安全，因此，对内包材的质量控制尤为关键。内包材的选择和使用要求与原辅料的选择和使用要求一致。同时，还应按照国家药监部门对药包材的要求开展其他相关研究，如药包材与药品的相容性等相关研究试验。

在使用前，要严格管理各种内包材，做到逐批检验，合格后方可投入使用。玻璃瓶生产线上，要随时检查玻璃瓶的清洗效果和残留水量，注意丁基胶塞与瓶口和铝盖的密实度检查，做到定时/随时检查相结合；对于塑瓶和软袋产品，要注意在使用过程中其他污染的引入和设备离子风对包装容器气洗效果的影响等。

4 中间产品的质量检验控制

4.1 含量控制

中间产品的含量应在参照国家标准的基础上，将限量范围缩小，使含量范围尽量控制在100%左右。例如：氯化钠注射液的药典标准为95%～105%，中间产品控制时可控制在99%～101%。

4.2 pH值、渗透压的控制

人体在正常生理状态下，血液的pH值保持在7.35～7.45，为弱碱性。输液产品的pH值应尽量与血液等渗，若因稳定性等原因，可允许pH值在4.0～9.0内。pH值在产品稳定性方面起着重要作用，pH值范围与产品的稳定性有着密切的关系。在生产过程中，如果需要调整pH值，应充分考虑药物在溶剂中的溶解性和稳定性，同时还要考虑人的耐受性。要想确保输液成品合格，应调节好输液中间产品的pH值，建议在控制中间产品的pH值时尽量控制在标准指标要求的中间范围。

大输液产品的渗透压应为等渗或偏高渗，不能用低渗溶液输入静脉内[2]。人体血浆渗透压正常范围为280～310 mOsm/L，低渗溶液＜240 mOsm/L时，水分子向细胞内移动，容易导致细胞破裂、静脉刺激与静脉炎；高渗溶液＞340 mOsm/L时，血管内膜脱水，容易导致静脉炎、静脉痉挛和形成血栓。

采用与人体等渗的渗透压摩尔浓度可维持人体体内细胞形态不发生变化，通过检测渗透压摩尔浓度可保证药品与人体渗透压形成等渗。

4.3 不溶性微粒的控制

在大输液的中间产品检查过程中，经常会发现纤维、色点、液内漂浮物等影响产品质量的可见异物，对于肉眼不可见的不溶性微粒，《中国药典》（2015年版）对此也有明确的规范和质量要求，企业要将其作为最低的质量标准进行控制，同时建议企业制定自己的内控标准。

企业要对每批中间产品的不溶性微粒进行定时和不定时相结合的检查，充分确保中间品的质量。同时，要充分做好影响药液不溶性微粒的风险分析，从源头上彻底消除引入不溶性微粒的途径。诸如：（1）在生产开始和结束后对终端滤芯进行完整性测试，及时淘汰不合格的中间品。（2）增加灌装过程中的层流罩环境的动态监测环节。（3）按照GMP要求定期做好洁净室的环境检测工作，如监测浮游菌、沉降菌、悬浮粒子等。（4）控制进入洁净区的人员数量，同时对进入人员进行洁净区卫生要求方面的知识培训与考核，并不定时进行再培训等。

4.4 微生物方面的风险控制

微生物风险的控制主要针对中间产品灭菌前的微生物污染情况。值得一提的是，虽然经过终端滤芯能够截留药液中的绝大部分微生物，但对降低药液中已有的细菌内毒素无效，因此控制配制工序的微生物污染和配制工序时间相当重要。

大输液中的微生物污染主要来自以下几个方面：（1）原辅料和内包材本身存在微生物污染。（2）在产品的配制过程中引入微生物，导致微生物繁殖。（3）对配制容器及其管路的清洁不彻底，导致微生物残留，形成污染。

针对这些问题，可采取以下控制措施：（1）提高原辅料和内包材的质量检验标准，合理合规地制定微生物和细菌内毒素限度。（2）在配制过程中合理使用活性炭，虽然活性炭对细菌内毒素起到了吸附作用，但不要忽略了其对产品的影响。（3）通过彻底的清洗消毒程序，制定合理的清洗消毒周期，通过清洗消毒验证，消除由此带来的风险。

5 活性炭的合理使用

活性炭在大输液中具有吸附热原、色素、杂质等功能。目前，在大输液的配制过程中一般使用的是供注射用活性炭，活性炭的吸附作用本身也是一种平衡反应，如果选用的活性炭质量不佳，不仅不能够起到吸附热原的作用，相反可能还会引入其他杂质，所以应尽量选择质量上乘的活性炭。

活性炭在酸性溶液中吸附力最强，在碱性溶液（pH 6.0～8.0）中会出现溶胶和脱吸附作用，从而增加药液杂质[3]。同时，要考虑药液温度对活性炭的影响，一般药液温度越高，活性炭吸附的时间就会越短。根据活性炭的特性，一般在活性炭的临界吸附温度45～50℃下搅拌10～15 min，以此达到充分吸附的效果。

6 灭菌温度与时间的控制

灭菌对大输液生产来说至关重要。为了降低中间产品生产过程中的微生物污染水平，建议大输液从完成配制到开始灭菌的时间以不超过4 h为宜，从灌装完毕到开始灭菌的时间以不超过2 h为宜，时间越短越好。

在整个灌装过程中，要考虑减少微生物污染的机会，灌装温度不宜过高或过低，控制在50℃左右即可。

在大输液产品的灭菌过程中，对灭菌参数的选择要慎重，要充分考虑产品的特性，如热敏性的产品采用低温灭菌等，灭菌参数在选择上要先做好充分的研究再行决定。当然，灭菌合格仅是对产品的一个要求，同时还要每年定期按照GMP要求做好对灭菌柜的设备验证。

7 结语

企业要想保证大输液产品的质量，就需严格控制其生产过程中的每个质控点，全面、合理、合规地评估每个质控点可能带来的质量风险是控制产品质量的前提，及时发现问题、及时处理，全面贯彻“产品质量是设计和生产出来的，不是检验出来”的理念。

[1]万春艳.药品生产质量管理规范（GMP）2010年版教程[M].北京：化学工业出版社，2012.

[2]田燕.药剂学[M].北京：清华大学出版社，2011.

[3]蔡明瑞，赵玉兰，邹启发，等.关于含糖输液生产的几个问题的分析[J].云南医药，1995，16（1）：8-10.